Therapie schwerer bakterieller Infektionen – ein Update

Vor dem Hintergrund des Ukrainekrieges und der Behandlung eintreffender schwer verletzter Soldaten, treten in deutschen Kliniken vermehrt Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Bakterien auf. Dabei ist die Behandlung von schweren Infektionen mit resistenten Erregern stets besonders herausfordernd. In einem Symposium im Rahmen des DIVI23 wurden mögliche Antibiotikatherapien anhand aktueller Studiendaten diskutiert.

Multiresistente, gramnegative Enterobacterales bleiben eine Herausforderung, denn die Resistenzen nehmen ständig zu, stellte Dr. med. Klaus-Friedrich Bodmann, Stabstelle Infektiologie der Kliniken Nordoberpfalz, fest. In Deutschland stagniert die Rate an ESBL-Escherichia coli auf Intensivstationen (ICU) auf hohem Niveau (rd. 20%). Auf der Basis nicht-randomisierter Studien werden Carbapeneme als Therapie der ersten Wahl bei invasiven ESBL-E. coli angesehen. Auch aus diesem Grund verdreifachte sich der Verbrauch von Carbapenemen in Deutschland innerhalb der letzten 20 Jahre.¹

Bodmann gab einen Überblick über die möglichen Antibiotika-Klassen, die als Alternative zu Carbapenemen zur Behandlung von ESBL-Infektionen dienen könnten. Seiner Meinung nach kann man jedoch aufgrund der Substanzeigenschaften und der verfügbaren Studienlage nur Fosfomycin und Temocillin als Ersatz in Erwägung ziehen.

Ergebnisse der FOREST-Studie

Nach der ZEUS-Studie² zeigt laut Bodmann auch die offene Nicht-Unterlegenheitsstudie FOREST tendenziell, dass komplizierte, bakteriämische Harnwegsinfektionen (cUTI) durch ESBL-E. coli mit Fosfomycin in Monotherapie in hoher Dosierung (16–18g) erfolgreich behandelt werden können.³ In der multizentrischen spanischen FOREST-Studie wurde die Therapie von bakteriellen, komplizierten Harnwegsinfektionen durch multiresistente E. coli mit i.v. Fosfomycin (4 x 4g) gegen Meropenem (3 x 1g) oder Ceftriaxon (1 x 1g) verglichen.³ Für die Vergleichsarme galt eine Sequenztherapie, erst i.v., dann nach 4 Tagen oral. Trotz der späteren Ergänzung des Ceftriaxon-Armes konnten statt 94 Patienten pro Gruppe nur 70 bzw. 73 eingeschlossen werden, wodurch die Studie leider statistisch keine eindeutige Aussage treffen kann.

Der primäre Endpunkt bzgl. klinischer und mikrobiologischer Heilung beim Test-of-cure-Besuch wurde verfehlt, da in der Fosfomycin-Gruppe alle Patienten mit V. a. Herzversagen als Therapieversager gewertet wurden, während dies in der Vergleichsgruppe nicht der Fall war. Die fehlende Verblindung aufgrund des Studiendesigns könnte hier Auswirkungen gehabt haben. Der sekundäre Endpunkt der klinischen und mikrobiologischen Heilung in der klinisch auswertbaren Population fiel in der Fosfomycin-Gruppe sogar tendenziell besser aus (14,3% vs. 19,7%). Es gab keine relevanten Unterschiede bei den weiteren sekundären Endpunkten 30-Tage-Letalität, Rezidiv- oder Reinfektionsrate sowie Krankenhausverweildauer. Allerdings traten als zusätzlicher Benefit nach Fosfomycin-Therapie keine β-Lactam-resistenten Darmkeime auf, während dies in der Vergleichs­grup­pe in 11% bzw. 23% der Fall war.

Im Grunde funktioniert Fosfomycin als Carbapenem-sparende Alternative bei cUTI durch ESBL-E. coli, folgerte Bodmann. Jedoch wäre eine weitere ausreichend gepowerte Studie zu diesem Sachverhalt wünschenswert.

Temocillin – ein neues altes Beta-Laktam-Antibiotikum

Temocillin (6-Methoxy-Ticarcillin, Abb. 1) ist ein bereits in den 1980er-Jahren von Beecham Pharmaceuticals entwickeltes β-Lactam-Antibiotikum. Früher wegen schmalem Wirkspektrum aussortiert, wurde es 2019 in Deutschland angesichts der zunehmenden Resistenzproblematik bei den gramnegativen Stäbchenbakterien wieder eingeführt. Temocillin wirkt bakterizid, indem es wie andere β-Lactam-Antibiotika die Synthese der Pep­tidoglycanschicht von Bakterienzellmembranen hemmt.

Das schmale Wirkspektrum umfasst ausschließlich gramnegative Bakterien wie Enterobacterales (z. B. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Morganellaceae, Yersiniaceae) sowie Burkholderia cepacia. Für letztere besitzt Temocillin eine europäische Orphan Drug Zulassung bei Mukoviszidosepatienten. Es ist unwirksam gegen Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter-Spezies, Stenotrophomonas-Spezies, grampositive Bakterien wie Staphylococcus aureus (MSSA, MRSA) und Anaerobier. Temocillin ist besonders stabil gegen die Hydrolyse durch die meisten β-Lactamasen, einschließlich AmpC- und Extended Spectrum-β-Lactamasen (ESBL).^{4, 5} Bis auf teilweise Effekte bei Klebsiella pneumoniae-Carbapenemasen (KPC) wirkt es bei Carbapenemasen wie OXA-48-like- und Metallo-β-Lactamasen gar nicht.

Temocillin (Temopen^®) ist für Erwachsene und Kinder geeignet und kann intravenös oder intramuskulär appliziert werden. Die Hochdosis für Erwachsene mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion ist i.v. 3 x 2g.⁶ Temopen^® ist auch für eine kontinuierliche Infusion von 6g über 24 Stunden (+2g Bolus Tag 1) beim kritisch kranken Intensivpatienten wirksam und zugelassen.⁶ Die Plasmahalbwertszeit des Temocillin beträgt bei nierengesunden Patienten etwa 4,5 Stunden. Die Elimination erfolgt zu etwa 80 % renal in unveränderter Form. Der Rest wird biliär ausgeschieden.⁷

Mikrobiom schonende Behandlung

Bodmann gab einen Überblick über die Studienlage: In einer retrospektiven klinischen Studie zur Behandlung schwerer nosokomialer Pneumonie (HAP ohne VAP) bei älteren Intensivpatienten wurde die Wirksamkeit von Amoxi­cillin in Kombination mit Temocillin (n = 96) im Vergleich zu Pipera­cillin/Tazobactam (n = 92) untersucht.⁸ Die Temocillin-Kombinations­thera­pie erwies sich als ebenso wirksam wie die Breitspektrum-Therapie mit Pip/Taz. Die Temocillin-Kombination zeigte aber signifikant weniger Durchfälle (4% vs. 34%) und keine Clostridioides-difficile-Infektionen (CDI) (0% vs. 7%) im Vergleich zur Pip/Taz-Gruppe.

Dieser Unterschied ist auf den geringen Einfluss von Temocillin auf das Darmmikrobiom zurückzuführen, da im Gegensatz zu Breitspektrumantibiotika grampositive Bakterien und Anaerobier nicht erfasst werden. Daher kommt es im Vergleich zu weniger kollateralen Schäden wie CDI und schweren Diarrhoen.⁸ So können durch die gezielte schmale antimikrobielle Therapie die beträchtlichen durch diese Nebenwirkungen verursachten Kosten im Gesundheitswesen reduziert werden.⁹

Niedriger Selektionsdruck und kosteneffizient

Eine aktuelle prospektive, randomisierte Vergleichsstudie belegt nicht nur die Gleichwertigkeit von Temocillin gegenüber Cephalosporinen in der Therapie der cUTI sondern zeigt ebenfalls, dass signifikant seltener eine Störung des Darmmikrobioms z. B. durch Auftreten von ESBL-Enterobacterales beobachtet wird (Risk difference 22%).²⁵

In Ländern, in denen die Substanz schon länger eingesetzt wird (Belgien, Frankreich, UK), hat die Carbapenem-sparende Therapie mit Temocillin über den Zeitraum von 10 Jahren zu keiner nennenswerten Resistenzentwicklung geführt.¹¹ Auch aufgrund der ausbleibenden Resistenzselektion erwies sich die Substanz als kosteneffizient.¹²

Temocillin bei schwer kranken Patienten

In einer retrospektiven multizentrischen Fall-Kontroll-Studie wurde Temocillin bei schwer kranken Patienten mit ESBL-Harnwegsinfektionen – auch auf ICU – in einer Standarddosis von 4g (2 x 2g) entweder empirisch oder zur Deeskalation innerhalb von 3 Tagen eingesetzt. Die Matched-Pair-Analyse mit 72 gematchten Fall-Paaren ergab, dass Temocillin bei ESBL-Harn­wegs­infektionen genauso wirksam war wie die Carbapenem-Therapie.¹⁰

Obwohl noch keine RCTs vorliegen, ist laut Bodmann aufgrund von Sensitivitätsdaten Temocillin für die Carbapenem-sparende, empirische Thera­pie von E. coli und K. pneumoniae bei cUTI auf der ICU geeignet. Besonders sinnvoll ist der Einsatz bei Patienten mit Risikofaktoren für CDI. In der PEG-Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen“ ist bei Nachweis von ESBL-bildenden Enterobacterales Temocillin bereits als ABS-konforme, initiale Therapie für verschiedene Infektionen wie Pneumonie, Sepsis, intraabdominelle Infektionen sowie cUTI und damit verbundenen Blutstrominfektionen durch ESBL-Enterobacterales aufgeführt.¹³ Eine laufende Studie vergleicht Temocillin mit Meropenem bei ESBL-Blutstrominfektionen.

CARBAPENEM-RESISTENZEN

Gramnegative Bakterien können erheblich mehr Resistenzmechanismen – über 200 – ausbilden als grampositive Erreger, informierte Dr. med. Hartmuth Nowak vom Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum. Zwar sind multiresistente Erreger potenziell nicht pathogener als sensible Erreger, dennoch stellen Infektionen mit multiresistenten Bakterien stets eine therapeutische Herausforderung dar. Kann ein gegen 3 Antibiotikagruppen resistentes gramnegatives Stäbchen (3MRGN) noch mit einem Carbapenem erfolgreich bekämpft werden, entfällt diese Therapieoption bei einem 4MRGN. Verursacht durch evakuierte schwer verletzte Soldaten, hat der Ukrainekrieg in Deutschland die klinische Relevanz von 4MRGN-Infektionen erhöht.¹⁴

Nicht jede Carbapenem-Resistenz ist mit einer Carbapenemase verbunden, so Nowak. Ein Bakterium kann gegen Carbapeneme resistent sein, ohne eine Carbapenemase zu bilden. Dies ist z. B. oft bei P. aeruginosa der Fall. Carbapenemase-bildende 4MRGN-Bakterien sind besonders schwierig zu behandeln, da sie zugleich verschiedene Mechanismen (z. B. KPC, OXA-48, Metallo-β-Laktamasen) zur Spaltung von Carbapenemen aufweisen kön­nen. Besondere Probleme bereiten Stäbchenbakterien wie A. bau­man­nii mit der sog. Neu-Delhi-Metallo-β-Laktamase.¹⁵ Ein Resistogramm zur Therapie sei entscheidend, so Nowak. Er empfiehlt, bei 3MRGN- und 4MRGN frühzeitig alternative Antibiotika zu testen, um die Wirksamkeit des Antibiotikums im Therapieverlauf sicherzustellen.

Cefiderocol

Die relativ neue Substanz Cefiderocol bildet einen Chelat-Komplex mit extrazellulärem Eisen.¹⁶ Da Eisen für Bakterien überlebenswichtig ist, wird dieser Komplex aktiv durch Rezeptoren der äußeren Membran in das Periplasma transportiert. Dort dissoziiert Cefiderocol von den Eisenionen und entfaltet seine antibakterielle Wirkung. Zusätzlich gelangt Cefiderocol durch Porine diffusionsweise ins Periplasma. Es hemmt Penicillin-bindende Proteine, während es auch gegen β-Laktamasen stabil ist.

In der zweiten Zulassungsstudie CREDIBLE-CR wurde Cefiderocol mit der jeweils besten verfügbaren Therapie für MRGN verglichen.¹⁷ Bei Patienten mit hochresistenten MRGN wie K. pneumoniae betrug die Letalitätsrate unter Cefiderocol 21% im Vergleich zu 27% unter der besten ver­fügbaren Therapie, bei P. aeruginosa (18% vs. 18%). Die Substanz ist somit nicht unterlegen. Allerdings starben bei der Behandlung von A. baumannii-Infektionen unter Cefiderocol 49% und unter der besten verfügbaren Therapie 18 % der Patienten. Allerdings könnte laut Nowak die höhere Sterblichkeitsrate auf die schwerer erkrankte Cefiderocol-Gruppe zurückzuführen sein. Der genaue Grund ist bislang ungeklärt.

Sulbactam/Durlobactam

Eine spannende Substanz ist das in den USA schon zugelassene Sulbac­tam/Durlobactam. Sulbactam, da es eine antibiotische Aktivität gegen schwer therapierbare Carbapenem-resistente A. baumannii besitzt, berichtete Nowak. In einer Nicht-Unterlegenheitsstudie wurde die Vergleichbarkeit mit Colistin untersucht, wobei Sulbactam/Durlobactam nicht unterlegen war.¹⁸ Die Ergebnisse zeigen eine signifikant geringere Rate an Nebenwirkungen im Vergleich zu Colistin.

ANTIBIOTIKAWAHL BEI SCHWERER S. AUREUS-BAKTERIÄMIE

Staphylococcus aureus ist nach E. coli der häufigste Erreger von Blutstrom­infektionen. Die S. aureus-Bakteriämie (SAB) wird durch sekundäre Foci kompliziert und verläuft meist schwer mit einer Letalitätsrate von 20–30%, berichtete PD Dr. med. Stefan Hagel, Universitätsklinikum Jena. 24% aller Sterbefälle finden in den ersten 7 Tagen statt.¹⁹ Je länger die Blutkultur bei einem infizierten Patienten positiv bleibt, umso mehr septische Absied­lungen treten z. B. als Endokarditis, Spondylodiszitis oder Arthritis auf und umso höher die Sterblichkeitsrate.²⁰ Mit einer Fokussuche mittels PET/CT und einer frühzeitigen, adäquaten Therapie könne manchmal die Sterblichkeit gesenkt werden, so der Infektiologe.

Kombinationstherapien

Mit einer Kombinationstherapie möchte man eine Steigerung der Bakte­ri­zidie erreichen, um frühzeitig eine Streuung des Erregers zu verhindern. Ihr Ziel ist die Reduktion von Spätkomplikationen und Sterblichkeit. Jedoch fielen prospektiv-randomisierte Studien, die die verschiedenen Antibiotika-Kombinationen zur Therapie von Infektionen mit Methicillin-sensiblen S. aureus– (MSSA) und Methicillin resistenter S. aureus– (MRSA) untersucht haben, hinsichtlich des Outcomes eher enttäuschend aus. RCTs schließen aber oft nicht die sehr schwer kranken Patienten ein, die am meisten von einer Kombinationstherapie profitieren würden, gab der Infektiologe zu bedenken. Dies kann zu Verzerrungen führen.²⁴ Diese ausgeschlossenen Patienten haben häufiger Begleiterkrankungen und eine höhere Sterblichkeitsrate. So ergab eine aktuelle Metaanalyse mit 6 RCTs, dass eine Kombination mit Rifampicin das Mortalitätsoutcome nicht verbessert.²¹ Da aber 85% der Daten aus der ARREST-Studie stammen, die kaum Patienten mit schweren Erkrankungen eingeschlossen hat, findet Hagel die Daten nicht überzeugend.

Kombinationstherapie mit Fosfomycin

Eine aktuelle spanische RCT verglich die Kombination von Cloxacillin plus Fosfomycin mit einer Cloxacillin-Monotherapie bei SAB mit MSSA.²² Die Studie schloss Patienten mit SAB innerhalb von 72 Stunden nach einer positiven Blutkultur ein und behandelte sie für 7 Tage entweder mit Cloxa­cillin allein oder mit einer Kombination aus Cloxacillin und Fosfomycin. Ein Drittel der Infektionen war ambulant erworben, wobei Gefäßkatheter, Haut/Weichteile, Knochen und Endokarditis als häufige Infektionsherde identifiziert wurden.

Der primäre Endpunkt war der Therapieerfolg am Tag 7, definiert als Patienten, die noch leben, eine Verbesserung des qSOFA-Scores aufweisen, kein Fieber mehr und eine negative Blutkultur haben. Es wurde kein Unter­schied bei den 215 ausgewerteten Patientendaten zwischen der Mono- und der Kombinationstherapie festgestellt. Interessanterweise war der Anteil der Patienten, die am Tag 3 noch eine positive Blutkultur hatten, in der Kom­binationstherapiegruppe signifikant geringer als unter der Mono­therapie (4,4% vs. 17,6%). Am Tag 7 hatte sich der Unterschied jedoch verringert (2,2% vs. 4,1%). Ansonsten wurden keine Unterschiede beobachtet.

Eine weitere RCT untersuchte die Kombination von Daptomycin plus Fosfomycin im Vergleich zur Daptomycin-Monotherapie bei 155 Patienten mit MRSA-Bakteriämie und Endokarditis.²³ Daptomycin wurde in hoher Dosis (10mg/kg) verabreicht, während die Fosfomycin-Dosis niedriger (4x 2g) war als in der Fachinformation angegeben. Die Kombinationstherapie zeigte zwar numerisch überlegene Ergebnisse bzgl. des Therapieerfolgs, verfehlte jedoch statistische Signifikanz. Dennoch gab es in der Kombinationsgruppe keinen einzigen bakteriologischen Therapieversager im Gegensatz zur Monotherapiegruppe, wo dieser in über 11% der Fälle auftrat. Auch Episoden einer komplizierten SAB waren in der Kombinationsgruppe ungefähr halb so häufig wie in der Monotherapiegruppe (16,2% vs. 32,1%). Insbesondere bei Patienten mit einem Pitt-Score >1 erreichte die Kombinationstherapie statistische Signifikanz. Die Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, zeigten ein besseres mikrobiologisches Ansprechen, insbesondere die schwerer kranken Patienten und diejenigen unter 73 Jahren.

Resümee

Studien zeigen keinen Unterschied in der Sterblichkeit, aber eine bessere mikrobiologische Heilung mit Kombinationstherapie. Empfehlungen legen nahe, dass eine frühe Kombinationstherapie in den ersten 7 Tagen, wenn die Bakterienlast noch hoch ist, die mikrobiologische Kontrolle verbessert und septische Absiedelungen reduziert. Für schwer kranke Patienten bevorzugt Hagel Fosfomycin aufgrund der guten Verträglichkeit und den fehlenden Wechselwirkungen als Kombinationspartner. Rifampicin könnte hingegen aufgrund der oralen Verfügbarkeit für Patienten auf Normalstation in Betracht gezogen werden.

(mk)

In Kooperation mit der Infectopharm Arzneimittel GmbH