Hepatische Enzephalopathie und die Rolle der Leber-Muskel-Hirn-Achse

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine schwerwiegende Komplikation der Leberzirrhose, meist infolge erhöhter Ammoniakspiegel durch gestörte Entgiftung in Leber und Muskel. Im Rahmen eines Symposiums^* anlässlich des EASL Kongresses 2025 wurden neue Erkenntnisse zur HE vorgestellt, darunter erste Daten der LOLAbiome-Studie mit L-Ornithin-L-Aspartat (Hepa-Merz^®), die Hinweise auf zusätzliche Effekte wie Erhalt der Muskelmasse, verbesserte Darmpermeabilität und höhere Lebensqualität geben.₁ Zudem wurde diskutiert, wie eine minimale HE (mHE) früh erkannt und behandelt werden kann – mit L-Ornithin-L-Aspartat steht eine wirksame, verträgliche und erstattungsfähige Therapie zur Verfügung.^2–4

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine häufige, jedoch oft unterdiagnostizierte Komplikation chronischer Lebererkrankungen. Sie geht mit neurologischen und psychiatrischen Symptomen einher, die von subklinischen kognitiven und psychomotorischen Auffälligkeiten bis zum Koma reichen. Hauptursache ist eine Hyperammonämie infolge eingeschränkter Ammoniakentgiftung in der zirrhotischen Leber. Ammoniak entsteht überwiegend im Darm und gelangt bei gestörter Filterfunktion über den Blutkreislauf ins Gehirn, wo es Astrozytenschwellung, oxidativen Stress und Neurotransmitterstörungen verursacht.⁵ Neben dem Harnstoffzyklus der Leber sind auch Skelettmuskulatur, Nieren und Gehirn an der gestörten Ammoniakhomöostase beteiligt.⁶ Portosystemische Shunts, Sarkopenie, Varizenblutungen und ein verändertes Darmmikrobiom können eine Hyperammonämie zusätzlich fördern.⁶ L-Ornithin-L-Aspartat ist die einzige evidenzbasierte medikamentöse Therapie, die die extraintestinale Ammoniakentgiftung durch Stimulation des hepatischen Harnstoffzyklus und der Glutaminsynthese in Leber, Muskel und Gehirn zu steigern vermag.¹³

Sarkopenie und HE – eine häufige und prognostisch ungünstige Konstellation

Bis zu 70 % der Patienten mit Leberzirrhose erleiden einen Verlust an Muskelmasse, -funktion und -kraft, die mit erhöhter Morbidität, Mortalität und HE-Inzidenz einhergeht.^{7, 8} „In der Behandlung von Sarkopenie bei Leberzirrhose besteht noch ein hoher, ungedeckter medizinischer Bedarf“, so Prof. Dr. Vanessa Stadlbauer-Köllner (Graz/Österreich). Die Pathophysiologie sei erst unvollständig geklärt, eine medikamentöse Therapie fehle bislang. Ammoniak scheint eine Schlüsselrolle bei der Sarkopenie zu spielen⁹, was die Frage aufwirft, ob ammoniaksenkende Maßnahmen therapeutisch wirksam sind. „Das Darmmikrobiom ist für einen Großteil der Ammoniakproduktion verantwortlich“, erläuterte Stadlbauer-Köllner. Eine retrospektive Studie der Grazer Forscher deutete darauf hin, dass L-Ornithin-L-Aspartat das intestinale Mikrobiom günstig beeinflussen kann.¹⁰ Vor diesem Hintergrund haben sie in der Phase-IV-Studie LOLAbiome den Effekt von L-Ornithin-L-Aspartat (Hepa-Merz^® 18 g/Tag p.o.) auf Mikrobiom, Darmpermeabilität, Muskelmasse und Lebensqualität bei 52 Patienten mit Leberzirrhose und HE (Grad 0–2) untersucht.¹

L-Ornithin-L-Aspartat zeigte zusätzlich zur Modulation des Mikrobioms positive Effekte auf Darmpermeabilität und dem angeborenen Immunsystem.¹ Bei Patienten mit Ammoniakwerten ≥ 50 μmol/l konnte die orale Therapie den Muskelmasseverlust stoppen und die Lebensqualität verbessern.¹ Die Ergebnisse deuten laut Stadlbauer-Köllner darauf hin, dass der Wirkstoff über die Senkung des Ammoniakspiegels hinaus dem Muskelverlust bei Leberzirrhose entgegenwirken kann.

Minimale HE frühzeitig erkennen und behandeln

Bereits im Stadium der mHE zeigen sich kognitive und psychomotorische Defizite mit Alltagsrelevanz, etwa im Straßenverkehr.¹¹ Aufgrund unspezifischer Symptome ist die Diagnose laut Prof. Dr. Benjamin Maasoumy (Hannover) anspruchsvoll. Der PHES-Test gilt als diagnostischer Goldstandard, ist jedoch zeitaufwändig. Als praktikable Alternativen nannte Maasoumy den Animal Naming Test, den Stroop-Test (5–15 min) und den QuickStroop-Test (< 60 s).

Nach den Empfehlungen der EASL-Leitlinie sollte eine mHE frühzeitig behandelt werden, um eine Progression zur manifesten HE (oHE) zu verhindern.¹² Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von L-Ornithin-L-Aspartat ist sowohl oral (bis 3 × 6 g/Tag) als auch i.v. (bis 8 × 5 g/Tag) durch mehrere randomisierte Studien und zwei Metaanalysen bei Patienten mit Leberzirrhose und einer minimalen oder oHE belegt.^{2, 3} Die erste Metaanalyse (6 Studien, 384 Patienten) zeigte eine signifikante Reduktion des Progressionsrisikos von mHE zu oHE um 77 % (RR 0,23; 95%-KI 0,07–0,73; p < 0,01) bei gleichzeitiger Ammoniaksenkung (Abb. 1).² Die zweite Metaanalyse (6 Studien, 292 Patienten) bestätigte die Überlegenheit gegenüber Placebo oder keiner Intervention hinsichtlich Rückbildung der mHE und Prävention oHE – unabhängig von der Applikationsform des L-Ornithin-L-Aspartats.³

Es wird adjutant eine proteinreiche Ernährung (1,2–1,5 g/kg KG/Tag), verteilt auf mehrere Mahlzeiten empfohlen.¹²