Immunologie in der Sepsis – praktische Aspekte für den intensivmedizinischen Alltag

Die Behandlung der Sepsis als schwerste Manifestation einer akuten Infektion stellt weiterhin eine klinische Herausforderung dar. Obwohl sich die Patientensterblichkeit deutlich in eine spätere Phase nach einem überlebten primären Sepsisereignis verschoben hat, ist die Letalitätsrate hoch geblieben. Auf einem Symposium im Rahmen des DIVI23 wurde die potenzielle Verbesserung des Outcomes durch die Substitution von IgM-angereicherten Immunglobulinen erörtert.

DIE FUNKTIONEN DER IMMUNGLOBULINE

Im Fall einer Infektion sind Immunglobuline für die Immunantwort essen­tiell, indem sie Erreger und Toxine neutralisieren, die Phagozytose durch Opsonierung fördern und das Komplementsystem aktivieren^1–3, referierte Prof. Helene Häberle, Universitätsklinikum Tübingen. Zudem haben sie eine wichtige regulative Wirkung auf die Immunfunktion, Inflammation und Gerinnungsfunktion.^{2, 4} Deshalb sei es wichtig, dass bei Patienten mit einer schweren Infektion genügend Immunglobuline vorhanden sind, so die Intensivmedizinerin.

Die Leistungen des IgM

Unter den fünf Immunglobulin-Klassen (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM) ist das Immunoglobulin M (IgM) der erste Antikörper, der nach einer Infektion ge­bildet wird1, erläuterte Häberle. Es gibt eine sezernierte und gebundene Form des IgM. Die membrangebundene Form auf der Oberfläche von B-Zellen besitzt eine Dimerstruktur und reguliert die Immunantwort und das B-Zell-Survival.1 Das sezernierte IgM wird unterschieden in natürliches IgM (nIgM), das unabhängig von externen Antigenen produziert wird, und dem Antigen-spezifischen IgM, welches nur nach Pathogenkontakt gebildet wird.¹ Das nIgM ist als Immunkomplex ein spezifischer Carrier für das Protein CD5L (syn. AIM*), das die Pathogen-induzierte Apoptose der Makro­phagen verhindert und ein molekularer Schalter zwischen der nötigen Inflammation und antiinflammatorischen Heilungsprozessen ist.^{5, 6} Zusammengefasst ist IgM essentiell für die Pathogenabwehr und Immunhomöostase mit den Fähigkeiten:^{1, 6, 7}

• Neutralisieren von Pathogenen
• Transport von Antigenen
• Opsonierung und Phagozytose
• Aktivierung von Komplementbindungen
• Regulierung der Inflammation
• Entfernung von Zelltrümmern.

Die Besonderheiten des IgA

Das IgA in seinen vielseitigen Funktionen wird oft unterschätzt, berichtete Häberle. Die zwei Subklassen des IgA – das monomere IgA1 und das dimere IgA2 – nehmen unterschiedliche Funktionen im Immunsystem ein.

Auf der Darmmukosa und auf anderen Schleimhäuten befinden sich dichte Schichten von unzähligen, nützlichen Bakterienspezies, die reguliert werden müssen, so Häberle. Damit im Darm die Hömeostase aufrechterhalten werden kann, befinden sich dort die meisten Lymphozyten und als erste protektive Barriere hauptsächlich dimeres IgA. Dieses spielt eine Schlüsselrolle beim Schutz des Darmmikrobioms, indem es die Beweg­lich­keit der Bakterien und die lokale Diversität reguliert.³ Die resultierende Bakterien­population induziert wiederum die T-Zell-abhängige IgA-Produktion.8 Durch Agglutination von Erregern und verkettetes Bakterien­wachstum ist dimeres IgA in der Lage, als schädlich erkannte Pathogene zu separieren und an der Vermehrung und Ausschüttung von Toxinen zu hindern.^{2, 3} Zudem unterbindet IgA das Eindringen von Mikroben in die Mukosa.⁸ Mukosales IgA stimuliert zusätzlich systemische IgM-Antworten über Plasmazellen aus dem Knochenmark.³ Als einziges Immunglobulin besitzt das IgA-Dimer während der Transzytose eine antivirale Wirkung.

Im Serum liegen hauptsächlich IgA1-Antikörper vor, die als Monomere deutlich besser Antigene binden können als das IgA-Dimer, allerdings auch schneller von Bakterien-Proteasen verdaut werden.² Die Serum IgA-Konzen­tration wird von der Darmflora beeinflusst.⁸ Eine IgA-Antwort ist auch ohne T-Zellen möglich. Ein nicht an einem Pathogen gebundenes, freies serologisches IgA-Monomer wirkt antiinflammatorisch und ist fähig, IgG- und IgM-induzierte Effekte zu hemmen.

IMMUNOLOGISCHE ÜBERLEGUNGEN BEI INTENSIV­PATIENTEN MIT SEPSIS

Die Sepsis ist nach wie vor die Haupttodesursache auf Intensivstationen, stellte Prof. Detlef Kindgen-Milles, Universitätsklinikum Düsseldorf, fest. Während früher Sepsis-Patienten in der Frühphase verstorben sind, über­leben heute die weitaus meisten Patienten einer septischen Infektion die ersten 36 Stunden⁹ – ein Erfolg der Umsetzung der Sepsis-Leitlinien.¹⁰ Jedoch kommt es nach wenigen Wochen aufgrund von Infektionen, Organ­versagen, Immundysfunktion zu einer weiteren erhöhten Sterblich­keits­rate.⁹ Dann sind da noch die Langlieger auf Intensivstation (ICU), die letztlich trotz noch so guter Primärtherapie nach langem Verlauf doch noch sterben, wenn ein immunologisches Problem nicht erkannt wird.

Denn bei einer Sepsis kann eine vermehrte Apoptose der B-Zellen geschehen, die einen IgM-Mangel verursacht. Für die Komplementaktivierung ist indessen entscheidend, dass auch bei einer Infektion genügend IgM produziert wird, damit die Pentastruktur aus fünf IgMs gebildet werden kann1, betonte Häberle. Mit Fortschreiten der Sepsis könne es zu einem Burn-out von B-Zellen kommen, welches den IgM-Mangel verstärkt. Die Gründe dafür sind fortgeschrittenes Alter und damit verbundene Immunoseneszenz sowie Komorbiditäten aber vor allem auch eine persistierende Inflammation, ein chronischer Katabolismus und eine immune Dysfunktion, ergänzte Kindgen-Milles.

Bei Sepsis schützt dimeres IgA vor der Penetration und Translokation von Bakterien aus dem Intestinum und den unteren Atemwegen8, resümierte Häberle. Leider greifen Antibiotika in das System ein und reduzieren je nach Wirkspektrum und Therapiedauer mehr oder weniger stark die IgA-Konzentration in Lunge und Darm bis hin zur kompletten Elimination.8 Je weniger IgA verfügbar ist, umso geringer ist der Mukosaschutz. Werden Immun­globuline spät oder wegen der Immunparalyse gar nicht gebildet, treten als Konsequenz Komplikationen wie Sekundärinfektionen und Virusreakti­vierungen auf.¹¹

Zeichen der Immun-Inkompetenz

Es zeigen sich verschiedene Reaktionsmuster bei den Sepsispatienten, erörterte Kindgen-Milles. Zunächst leistet das angeborene Immunsystem eine sehr schnelle, frühe Immunantwort innerhalb weniger Stunden. Nach­fol­gend erfolgt eine zelluläre Antwort, die über verschiedene Zelltypen mediiert wird.12 Danach erfolgt noch eine humorale Immunantwort. Diese Antworten geschehen zwar später als die Antworten des angeborenen Immunsystems, aber dennoch recht früh nach Infektionsbeginn. Im großen Maße werden als Antwort Immunglobuline produziert, als erstes IgM.¹² Wenn dieser Ablauf ungestört ist, dann wird der Patient irgendwann gesun­den.

Allerdings gibt es Patienten, bei denen diese Reaktionen entweder gar nicht oder nicht ausreichend stattfinden. Komplikationen wie die plötzlich auftretende Reaktivierung von Herpes simplex, eine Pneumonie oder eine Pilzinfektion, die kurz nach überstandener Primärinfektion oder einer Opera­tion auftreten, sind deutliche Zeichen einer Immun-Inkompetenz¹³, erläuterte der Intensivmediziner. Das wird heute als Post-Intensive-Care-Syndrom (PICS) mit persistierender Inflammation, Katabolismus und Kache­xie sowie einer progressiven Immunsuppression bezeichnet. Diese Patienten verschlechtern sich langsam und bleiben häufig über Wochen auf der ICU, was mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergeht.

Differenzial-Blutbild zum Monitoring des Immunstatus

Es gibt außerhalb der Universitätskliniken nur wenig Überwachungsmöglichkeiten einer immunologischen Inkompetenz, so Kindgen-Milles. Doch der Verlauf des Differenzial-Blutbildes ist eine wichtige Steuerungsgröße. Eine große Zahl der Intensivpatienten hat bereits initial eine Lymphozytopenie.¹⁴ Wird das Blutbild verfolgt, ist eine Gruppe zu erkennen, bei der die Lymphozytenzahl wieder schnell ansteigt. Diese Intensivpatienten streben relativ komplikationsarm rasch ihrer Entlassung entgegen. Die Gruppe mit persistierender Lymphopenie erleidet Komplikationen und nosokomiale Infektionen. Das sei laut dem Intensivmediziner die Gruppe mit der höchsten Letalität.¹⁵

IgM-Serumspiegel bei Sepsis

Kindgen-Milles empfiehlt, zusätzlich die Immunglobulin-Spiegel zu messen. IgM sei das erste Immunglobulin, das als Reaktion auf eine Infektion produziert wird. Viele Arbeiten, auch große Kohortenstudien, geben klare Hinweise: Mit der Höhe des IgM-Spiegels kann differenziert werden, welche Patienten ein erhöhtes Letalitätsrisiko haben.¹⁶

HLA-DR-Expressionskinetik

Als ergänzender dritter Laborparameter könne noch die HLA-DR Expression gemessen werden.¹⁴ Dies ergäbe im Prinzip ein identisches Bild wie die beiden anderen Parameter, so Kindgen-Milles. Das sei zwar ein sehr guter Marker, der allerdings in der klinischen Routine eher nicht zur Verfügung steht.

DIE SUBSTITUTION VON IMMUNGLOBULINEN ZEIGT POSITIVE KLINISCHE EFFEKTE

Eine neuere Metaanalyse und zahlreiche Studien zeigen, dass die Substitution mit IgM- und IgA-angereicherten intravenösen Immunglobulinen (IgGAM) bei Patienten mit Sepsis tendenziell das Letalitätsrisiko reduzieren könne¹⁷, führte PD Dr. Marion Ganslmayer vom Uniklinikum Erlangen aus. Diese Daten aus kleinen, unverblindeten Studien mit heterogenen Patientenkollektiven, denen unter verschiedenen Protokollen unterschiedliche Dosierungen gegeben wurden, können letztlich nur eine eingeschränkte Evidenz bieten.

Ein Lichtblick sei in dieser Hinsicht die bekannte placebokontrollierte, doppelblinde CIGMA-Studie, die sich mit schwerer ambulant erworbener Pneumonie (CAP) beschäftigt hat, so Ganslmayer.18 Hier wurden die Patienten (n = 160) mit einem IgM-angereicherten Präparat (Trimodulin, täglich 42mg/kgKG für 5 Tage vs. Placebo) behandelt. Insgesamt ergab sich für die gesamten Patienten ein minimaler Vorteil im Endpunkt Letalität. Jedoch zeigte die Subgruppenanalyse bei Patienten (n = 111) mit niedriger Leukozytenzahl (< 1.000/μl) ein verbessertes Überleben durch die IgGAM-Gaben.¹⁹ Zudem ist bei der Subgruppe, die außerdem niedrige IgM-Titer hatten, der Überlebensvorteil noch deutlicher ausgefallen.¹⁹ Folglich gibt es Patienten, die von der Therapie mit IgGAM besonders profitieren, schloss die Intensivmedizinerin. Diese Patienten müss­ten lediglich recht­zeitig identifiziert werden.

IgM-angereichertes Immunglobulinpräparat

IgGAM (Pentaglobin^®) zur i.v. Anwendung enthält eine Mischung von IgA-, IgM- und IgG-Plasmaproteinen aus mensch­lichem Blut mit festgesetzter Zusammensetzung (12% IgA, 12% IgM, 76% IgG).²⁰ Die Penta­globin^® 50mg/ml Infusionslösung ist zugelassen für die Therapie von bakteriellen Infektionen bei gleichzeitiger Anwendung von Antibiotika sowie als Substi­tution bei Immun­suppri­mierten mit Antikörpermangel. Die Dosierung von IgGAM ist laut Fachinformation 0,25g/kgKG über 3 Tage.²⁰ Allerdings müsse laut Ganslmayer die Infusion der Immunglobulinlösung wie bspw. bei übergewichtigen Patienten so hoch dosiert werden, dass es zu einer messbaren Erhöhung des Spiegels kommt. Wichtig sei auch, dass die i.v. Gabe nicht zu schnell verabreicht werden darf, da ansonsten mit aller­gischen Reaktionen zu rechnen ist. Die Laufratenempfehlung beträgt 25 ml/h bzw. 1,125g/h.²⁰

Einsatz auf der Intensivstation

Ganslmayer präsentierte einen eigenen, praktikablen Algorithmus für die Anwendung bei schweren Infektionen mit Tendenz zur Sepsis (Abb. 1). Basierend auf der quantitativen Messung der Immunglobuline, die in den meisten Kliniken auch an Sonntagen verfügbar ist, wird eine Behandlungsentscheidung getroffen. Sind die Immunglobulinspiegel niedrig, dann würde die Intensivmedizinerin die Substitution von IgGAM dringend in Erwägung ziehen. Patienten mit Risikofaktoren für Immunsuppression sollten diese Therapie auch bei schweren Infektionen erhalten. Bei fehlender Besserung trotz einer adäquaten Sepsistherapie sollte eine solche Behandlung in Betracht gezogen werden, selbst wenn die Immunglobulinspiegel noch im Normbereich liegen.

Einsatz von IgGAM auf der Intensivstation: Kosten-Nutzen-Rationale

Im Krankenhaus gelten bei der Kostenerstattung für Behandlungen neben den medizinischen Anforderungen auch wirtschaftliche Aspekte gemäß dem Sozialgesetzbuch (SGB), sagte Ganslmayer. Für die teure i.v. Therapie mit IgGAM ist mit Sepsis eine zugelassene Indikation vorhanden und die Leitlinien hindern auch nicht. Obwohl ein Anspruch auf Zusatzentgelt für diese Behandlung existiert, wird es nur für die günstigeren, reinen IgG-Präparate berechnet, was zu einer unzureichenden Kostenerstattung für die Therapie mit IgGAM führt. Bei einem Verbrauch von 70g Pentaglobin®, was laut der Intensivmedizinerin relativ oft benötigt wird, werden die Kosten von rd. 7.000 Euro lediglich etwa zur Hälfte als Zusatzentgelt erstattet. [Anm. der Red.: Das Zusatzentgelt wird 2024 erhöht.] Um diesen Anspruch auf Erstattung bei der Prüfung durch den MDK zu sichern, ist eine genaue Dokumentation erforderlich. Die Anwendung der IgGAM-Therapie gilt als indiziert, wenn sie einem bestimmten Algorithmus folgt. Das Zusatzentgelt darf dann der MDK nicht streichen.

Auf der Erlanger internistischen ICU wurden 2022/2023 15 Patienten mit verschiedenen schwersten Infektionen (medianer APACHE-Score 33) mit i.v. IgGAM behandelt. Die erreichte 60-Tage-Überlebenrate betrug 66%, berichtete Ganslmayer. Bei einem Viertel der Behandlungen gab es Überprüfungen durch den MDK. Es wurde kein Zusatzentgelt gestrichen. Doch die Kosten-Nutzen-Rationale müsse letztendlich auf jeder ICU selbst ent­schie­den werden.

Resümee

Daten deuten darauf hin, dass das Überleben von Patienten mit schweren Infektionen potenziell durch die Substitution von Immunglobulinen verbessert werden kann. Es ist jedoch nicht sinnvoll, bei jedem Sepsis-Patienten auf Intensivstation Immunglobuline einzusetzen. Die Referenten stimmten überein, dass für eine erfolgreiche Behandlung die Patienten identifiziert werden müssen, die tatsächlich von einer Substitution profitieren. Ein mög­licher, praktikabler Ansatz könnte darin bestehen, eine IgM-Substitution nur bei den septischen Patienten mit niedrigen Immunglobulin-Spiegeln und starker Inflammation durchzuführen.
Derzeit laufen bereits kontrollierte klinische Studien zur Behandlung mit IgM-angereicherten intravenösen Immunglobulinen bei verschiedenen Indikationen.

(mk)