Immunparameter bei kritisch kranken Patienten – Infektion oder sterile Inflammation?

Kritisch kranke Patientinnen und Patienten, die auf Intensivstationen behandelt werden, leiden häufig an lebensbedrohlichen Organfunktionsstörungen und -versagen. Dabei spielt die individuelle Immunantwort pathogenetisch sowie prognostisch eine wesentliche Rolle. Eine besondere Herausforderung ist die früh­zeitige Unterscheidung zwischen einer systemischen Inflammationsreaktion nach Trauma oder Operation und einer infektiös bedingten Inflammation, wie z. B. bei einer pneumogenen Sepsis.

Bestehende Ansätze zur Unterscheidung zwischen Infektion und nicht-infektiös bedingter Inflammation stützen sich auf den mikrobiologischen Nachweis der Pathogene (z. B. in Blutkulturen) einschließlich der Bestimmung der Erregerdichte als Anzahl der koloniebildenden Einheiten (KBE) sowie auf die Bewertung der Wirtsantwort durch klinische Zeichen einer Infektion (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA-Score) und die Verwendung von Plasma-Biomarkern wie C-reaktivem Protein (CRP) oder Procalcitonin (PCT). Diese einzelnen Maßnahmen verfügen nur über eine begrenzte diskriminierende Aussagekraft – ein allgemein akzeptierter Goldstandard zur Abgrenzung zwischen Infektion und Inflammation fehlt bislang.

Pathophysiologie

Schwere nicht-infektiöse Erkrankungen wie Traumata, Verbrennungen oder große Gewebeschäden gehen mit einer Aktivierung des Immun­systems und der Induktion einer systemischen Immunreaktion einher. Endogene Stoffe mit schadenassoziierten molekularen Mustern (damage-associated molecular patterns, DAMPs), wie z. B. Nukleinsäuren, Histone oder Hitzeschockproteine (HSP), die bei einem Zelluntergang freigesetzt werden, binden an membranständige, zytoplasmatische Rezeptoren oder Inflammasomen (pattern recognition receptors, PRR). Durch die nachfolgenden Signalkaskaden kommt es zu einer Aktivierung des Immunsystems mit dem Ziel der Geweberegeneration bzw. -reparatur.

Auch bei infektiösen Erkrankungen, verursacht durch Bakterien, Viren oder Pilze, kommt es über die Erkennung sogenannter pathogenassoziierter molekularer Muster (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) zur Aktivierung des Immunsystems.¹

Durch die Bindung an die PRRs und eine Konformationsänderung der Rezeptoren werden in beiden Fällen über intrazelluläre Signalkaskaden wie bspw. den NF-κB-Signalweg proinflammatorische Zytokine freigesetzt.² Neben der Aktivierung von Endothelzellen fördert eine vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen die Leukozytenadhäsion und -migration in das Gewebe. Zeitgleich erhöhen die Zytokine die Gefäßpermeabilität. Damit kommt es zum Austritt von Plasma und Proteinen in das Interstitium und in der Folge zu einer intravasalen Hypovolämie mit Ödembildung.^{3, 4}

Die Aktivierung des Komplementsystems mit nachfolgender Aktivierung der Gerinnungskaskade und Präsentation des Gewebefaktors (Tissue Factor, TF) auf Monozyten und Endothel kann zur Entstehung einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) mit Mikroembolien und Verbrauchskoagulopathie führen.^{5, 6}

Aktuelle Forschungen zeigen, dass sich Infektion und Inflammation auf Ebene der Transkriptomik, Proteomik und funktioneller Immunantwort unterscheiden. Dies betrifft sowohl die PRRs, das resultierende Zytokinprofil als auch Art und Umfang der Effektormechanismen wie die Myeloper­oxi­dase.^7–10

Infektionsdiagnostik aus dem klinischen Alltag

Klinisch ist die Unterscheidung zwischen einer infektiösen und einer nicht-infektiösen Genese essenziell, um bspw. bei einer bakteriell bedingten Sepsis frühzeitig eine kalkulierte Antibiotikatherapie einleiten zu können. Gleichzeitig muss ein nicht indizierter Einsatz von Antiinfektiva vermieden werden, um die Entstehung von Resistenzen oder Nebenwirkungen zu verhindern.¹¹

Beweisend für eine Infektion ist ein mikrobiologischer Nachweis des Patho­gens – dieser gelingt jedoch nur in ca. 10 % der Fälle; bis zu 5 % der Nach­weise sind allerdings falsch-positiv. Neben klinischen Parametern und bildgebenden Verfahren werden auch konventionelle Infektionsparameter zur Infektionsdiagnostik verwendet. CRP wird während der Akutphase-Reaktion in der Leber synthetisiert und dient als früher Marker ent­zündlicher oder infektiöser Prozesse.^{12, 13} Hinsichtlich der Diffe­ren­zierung zwischen Infektion und Inflammation zeigt sich eine gepoolte Sensitivität und Spezifität von 0,70 bzw. 0,68.16 Aufgrund der hepatischen Synthese kann ein adäquater Anstieg trotz schwerer Infektion bei chronischer Leberinsuffizienz oder akuter Leberfunktionsstörung ausbleiben, und seine verzögerte Kinetik mit einem Peak nach 24 bis 48 Stunden erschwert die Einschätzung der initialen Dynamik der Immunantwort.

Bei bakteriellen Infektionen eignet sich PCT zur Risikostratifizierung und Steuerung der antibiotischen Therapie.^{14, 15} Bei Patienten mit akuter oder chronischer Niereninsuffizienz ist die Dynamik nur eingeschränkt beurteilbar, da die renale Elimination von PCT vermindert sein kann. Im Vergleich zu CRP sind gepoolte Sensitivität und Spezifität für bakterielle Infektionen erhöht (0,73 bzw. 0,74).¹⁶ Aufgrund dieser Limitationen spiegeln diese Parameter nicht alle Aspekte der dynamischen Immunantwort wider und erfassen die Immunantwort daher nur unzureichend. Neue Ansätze konzentrieren sich daher auf die spezifische Gentranskription, die nachfolgende Sekretion inflammatorischer Proteine, post-translationale Modifikationen sowie auf die Funktion der Immunzellen.

Neue zelluläre Parameter in der Infektionsdiagnostik

Das angeborene („innate“) Immunsystem besteht aus funktionell spezialisierten Zelltypen, darunter neutrophile und eosinophile Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen sowie natürliche Killerzellen.

Ein Ansatz zur Unterscheidung bakterieller Infektionen von einer sterilen Inflammation fokussiert auf die neutrophilen Granulozyten. Nach Stimulation durch inflammatorische Zytokine, Wachstumsfaktoren und die direkte Erkennung bakterieller PAMPs über PRRs kommt es zu einer Aktivierung neutrophiler Granulozyten.^{17, 18} Diese Aktivierung geht u. a. mit der Hochregulation von Fc-Rezeptoren (z. B. CD64), einer erhöhten oxidativen Stoffwechselaktivität und charakteristischen morphologischen Reifungsmerkmalen einher und ist u. a. mittels durchflusszytometrischer Marker oder funktioneller Assays messbar.

Aus in Studien untersuchten Einzelparametern wurden Scores entwickelt, die auf Kombinationen von Biomarkern basieren.

Der Neutrophilen-Lymphozyten-Quotient (NLR) beschreibt das Verhältnis zwischen der initialen angeborenen und der adaptiven Immunantwort. Eine geringgradige Inflammation führt nur zu einer leichten Erhöhung des NLR, während bei bakteriellen Infektionen die Freisetzung bakterieller Lipopolysaccharide (LPS) zu einem deutlichen Anstieg des NLR führt.¹⁹

Der Intensive Care Infection Score (ICIS)

Neben verschiedenen Scores wie dem Serum Systemic Inflammation Index (SII) oder dem Serum Systemic Inflammation Response Index (SIRI) hat sich der Intensive Care Infection Score (ICIS) in mehreren Studien durch eine zuverlässige und frühzeitige Differenzierung von Infektion und steriler Inflammation ausgezeichnet.²⁰ Er setzt sich aus Parametern der frühen angeborenen und erworbenen Immunantwort zusammen. Die Analyse aus dem Routineblutbild (EDTA-Röhrchen) unter Einsatz der XN/XR-Serie der Firma Sysmex (Kobe, Japan) erfolgt mittels Fluoreszenzdurch­flusszyto­metrie. Dabei werden die Zellen nicht nur gezählt und klassifiziert, sondern auch ihre Oberflächenstruktur, Partikelgröße, Kernform, der Refraktionsindex und die Reflektivität bestimmt.

Der ICIS setzt sich aus der Anzahl reifer und unreifer Granulozyten, dem Aktivierungsgrad der segmentierten Neutrophilen, der Anzahl der Antikörper-produzierenden Lymphozyten sowie dem Einfluss der Infektion auf die Hämoglobinisierung – dargestellt durch den Unterschied im zellulären Hämoglobinäquivalent zwischen Retikulozyten und reifen Erythrozyten – zusammen.²⁰
Im Vergleich zu konventionellen Biomarkern zeichnet sich der ICIS durch eine signifikant höhere Sensitivität (0,907) und Spezifität (0,975) aus.²¹ Der bislang als „research use only“ eingestufte Score wird bereits deutschlandweit auf Intensivstationen im Rahmen der Infektionsdiagnostik genutzt, bedarf jedoch noch einer internen Validierung (s. EU-Verordnung 2017/746). Studienergebnisse legen darüber hinaus nahe, dass die Anwendung des ICIS zu einem effektiveren Einsatz von Antibiotika führt, da unnötige Gaben vermieden und die Therapiedauer verkürzt werden kann.^{20, 22}

Ausblick

Aktuell gibt es noch keinen Goldstandard für die Unterscheidung zwischen Infektion und steriler Inflammation nach Trauma oder Operation. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind komplex und Gegenstand aktueller Forschung. Gleichzeitig stellen die klinische Differenzierung und die daraus abgeleitete therapeutische Entscheidung eine Herausforderung in der Intensivmedizin dar. Die Einschätzung eines kritisch kranken Patienten gelingt derzeit nur durch die Kombination verschiedener Biomarker mit der klinischen Situation sowie bildgebender und mikrobiologischer Diagnostik. Studien legen den diagnostischen Mehrwert von (immun-)zellulär-basierten Biomarkern und daraus resultierenden Scores nahe.

Ziel ist langfristig die Erfassung der individuellen Immunsituation eines Patienten und die Entwicklung spezifischer, personalisierter Therapiekonzepte, um sowohl Prävention als auch Mortalität und Morbidität positiv beeinflussen zu können.

Autoren:
Dr. med. Johanna Dartsch, Dr. med. Marie-Luise Rübsam, Prof. Dr. med. Christian Hönemann, Abteilung für Anästhesie und operative Intensivmedizin, St. Marien­hospital Vechta, Von-Frydag-Straße 20, 49377 Vechta