Komplexe Fälle und ihre Behandlung im Fokus

INFEKTIOLOGISCHE HERAUSFORDERUNGEN IN DER SEPSIS

Die Therapie der Sepsis, der schwersten Manifestation einer akuten Infektion, bleibt eine große Herausforderung. Auch wenn kritisch kranke Intensivpatienten das initiale septische Ereignis überleben, versterben sie oft nach längerer Liegezeit an rezidivierenden Infektionen. Trotz moderner Technik zur Kompensation von Organdysfunktionen über Wochen fehlen weiterhin etablierte Ansätze zur Behandlung der dysregulierten Immunantwort. Es gibt allerdings Hinweise, dass eine Infusionstherapie mit angereicherten Immunglobulinen bei bestimmten Sepsispatienten von Nutzen sein könnte. Ein Symposium im Rahmen des DIVI 2024 in Hamburg beleuchtete hierzu komplexe Intensivfälle.

Die hohe Sterblichkeit bei Sepsis ist darauf zurückzuführen, dass die Immunreaktion bei septischen Zuständen nicht-linear und vielschichtig verläuft, geprägt von einer Vielzahl unüberschaubarer Stellgrößen und Freiheitsgrade. Um der komplexen Biologie des Immunsystems gerecht zu werden, bedarf es individualisierter, präzisionsmedizinischer Therapieansätze, die auf Biomarkern und molekularen Mechanismen sowie klinischen Phänotypen basieren¹, berichtete Dr. med. Matthias Unterberg, Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum. Ein Ansatz, Phänotypen von Sepsispatienten mittels künstlicher Intelligenz (KI) zu identifizieren und mit systembiologischen Prozessen zu verknüpfen, wird mit dem SepsisDataNet NRW bereits seit 2016 verfolgt. Dieses von Prof. Michael Adamzik, Bochum, initiierte Konsortium von acht großen nordrhein-westfälischen Kliniken sammelt detaillierte klinische Daten und Biomaterial von Sepsispatienten in einer Datenbank.

SepsisDataNet NRW: Erste Ergebnisse

Wie Unterberg berichtete, ergab eine Analyse der Daten von 384 Sepsispatienten mithilfe eines KI-Algorithmus drei Phänotypen (Cluster A bis C) mit deutlich unterschiedlichen Sterblichkeitsraten (Tab. 1). Die Cluster unterscheiden sich deutlich im Schweregrad der Organdysfunktion (SOFA-Score in C über 1,5-fach höher als in A) und in den initialen Infektionsschwerpunkten: Typ A mit primären Lungeninfektionen, B mit urogenitalen und abdominalen Infektionen, C vor allem mit abdominalen Infektionen. Im Cluster C sind Transaminasen und sowohl proinflammatorisches Interleukin (IL) 6 als auch antiinflammatorisches IL-10 zu Beginn der Sepsis stark erhöht, in den Clustern A und B lediglich IL-6.

Systembiologische Analysen zeigen, dass der Phänotyp C im Vergleich zu den Typen A und B viele Proteine anders reguliert. Dabei deutet die reduzierte Expression von Komplement- und Gerinnungsfaktoren des Phänotyps C auf eine disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) mit Komplementverbrauch hin, welches das angeborene Immunsystem stark beeinträchtigt, erläuterte der Intensivmediziner. Zwischen den Clustern A und B seien die Unterschiede geringer ausgeprägt. Da die Regulation von Plasmaproteinen zwischen Tag 1 und Tag 4 signifikante Unterschiede zeigt, können 99 % der neuen Sepsispatienten diesen drei Phänotypen zugeordnet werden.

Bestätigend identifizierte die Sekundäranalyse des ProCESS-Trials² mit 1.341 Sepsispatienten die hepatobiliäre Dysfunktion (HBD) und die DIC als stärkste Risikofaktoren für die 90-Tage-Letalität bei 6 % der Patienten, ähnlich der molekularen Signatur des Makrophagen-Aktivierungssyndroms (MAS). Unterberg veranschaulichte anhand einer Fallschilderung, wie selbst bei gesunden Personen eine septische Erkrankung fulminant verlaufen kann, und erläuterte dabei mögliche Behandlungsansätze.

Herausforderungen bei einer DIC-Patientin

PD Dr. med. habil. Florian J. Raimann vom Universitätsklinikum Frankfurt am Main berichtete über eine Notsectio bei einer 38-jährigen Erstgebärenden nach IVF^*-bedingter Zwillingsschwangerschaft. Die Patientin (SSW 36+4) wurde wegen Verdacht auf einen Magen-Darm-Infekt stationär aufgenommen. Aufgrund von Wachstumsdiskrepanz der Zwillinge (Δ ca. 700 g), Schwangerschafts-assoziierter Hypertonie (RRsys 195 mmHg) und Nebendiagnosen wie einer Faktor-V-Leiden-Mutation und intrahepatischer Schwangerschafts-Cholestase wurde eine Geburtseinleitung geplant. Wegen auftretender Dekompensation im Kardiotokogramm (CTG) eines Fetus, HELLP-Syndrom (Proteinurie, erhöhte Leberenzyme, Thrombozytopenie) und schwerer Präeklampsie mit neurologischen Symptomen wurde die dringliche Sectio am Wochenende durchgeführt.

Nach der Sectio mit vital geborenen Zwillingen trat bei der Patientin intraoperativ eine Blutung (ca. 1.000 ml) auf. Trotz Oxytocin, Tranexamsäure und Sulproston bestand postoperativ eine undulierende Uterusatonie mit anhaltender transvaginaler Blutung. Die Patientin war nach Extubation im Aufwachraum (AWR) nach einer initialen wachen Phase zunehmend somnolent, normoton, tachykard, blass, jedoch stets erweckbar und schmerzfrei. Der Quick-Wert fiel rapide von 63 % auf 35 %, das Laktat stieg von 18 auf 95 mg/dl. Die hämodynamisch zunehmend instabile Patientin benötigte im Verlauf eine Intensivtherapie.

Am Wochenende verzögerte sich die Bereitstellung eines Betts auf Intensivstation (ICU) über Stunden, da Verlegungen zur Schaffung von Bettenkapazitäten erfolgen mussten. Deshalb wurde bereits im AWR mit dem Anlegen von weiteren Zugängen und der Fortführung einer Wärmetherapie begonnen. Zur Behandlung der schweren peripartalen Blutung erfolgte eine hochdosierte Flüssigkeitstherapie (u. a. 7,5 l Sterofundin, 1 l Gelafundin, 6 EKs, 2.500 IE Prothrombinkomplex (PPSB), Vasopressoren und Fibrinogen). Auf Grund einer respiratorischer Insuffizienz beim Umlagern erfolgte die endotracheale Intubation. Hierbei kam es zu einem Kreislaufstillstand, welcher jedoch erfolgreich durch eine ACLS (advanced cardiovascualar life support) konformen Reanimation erfolgreich in ein ROSC (return of spontaneous circulation) behandelt werden konnte. Die Ursache (Fruchtwasserembolie (AFE), Blutung durch persistierender Atonie mit DIC, Eklampsie) blieb unklar.

Die intubierte Patientin wurde auf die ICU verlegt. Es entwickelte sich eine Leukopenie mit einem Peak des IL-6-Spiegels. Noch am Abend begann eine kontinuierliche Nierenersatztherapie (CVVHD/Ci-Ca), in der Nacht gefolgt von einer Hysterektomie als ultima ratio sowie am Morgen von einer Laparotomie und dem Einsatz der extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO). Auch am 3. Tag führte die massive DIC zu einer persistierenden Massivtransfusion (u. a. 55 EKs, 25 TKs, 43 FFPs, 6.500 IE PPSB, 2,5 l Gelafundin, 17,5 l Sterofundin, 6 g rFVIIa). Trotz weiterer maximaler intensivmedizinischer Maßnahmen verstarb die Patientin am 4. Tag an einer ausgedehnten Darm- und Leberischämie.

Sepsis und nosokomiale Virusinfektionen

PD Dr. Marion Ganslmayer, Uniklinikum Erlangen, stellte zur Vorgehensweise bei schweren Infektionen einen komplexen Fall vor. Ein 59-jähriger Patient mit therapierefraktärer Harnwegsinfektion zeigte trotz Antibiotikatherapie und Ausräumung von Blaseneiter multiple Abszesse (Nieren, Prostata, Lunge), Fußheberparese und Dyspnoe. Nach 14 Tagen stationärer Behandlung und einer erfolgreichen Reanimation wurde er intubiert auf die ICU des Uniklinikums Erlangen verlegt. Dort verschlechterte sich sein Zustand trotz eskalierter Therapie weiter. Die Evaluation ergab eine Leukozytose, erhöhte Nieren- und Leberwerte, erhöhte Inflammationsmarker, Proteinurie, niedrige Immunglobulinspiegel sowie Hauteffloreszenzen an den Unterschenkeln und Hinweise auf eine beginnende Verbrauchskoagulopathie. Das CT zeigte einen Nierenabszess und multiple dichte Infiltrate in den Lungen. Da weder in der bronchoalveolären Lavage (BAL) noch in mikrobiologischen Untersuchungen Erreger nachweisbar waren, führten die unklaren Befunde und der langwierige Verlauf zur Einleitung einer Autoimmundiagnostik.

Das septische Krankheitsbild war auf eine ANCA^**-assoziierte Vaskulitis (AAV) zurückzuführen. Diese Autoimmunerkrankung schädigt durch aktivierte neutrophile Granulozyten das Gefäßendothel, was zu multiplen Symptomen und Organschäden führen kann, erklärte Ganslmayer. Zur Kontrolle der AAV wurde eine immunsuppressive Therapie eingeleitet mit

• Prednisolon (2 mg/kg KG) zur schnellen Entzündungshemmung,
• Rituximab zur B-Zell-Depletion (Wiederholung nach 14 Tagen),
• Plasmaseparation (5 Sitzungen) gegen FFPs.

Durch Prednisolon und Rituximab (Wirkungseintritt nach 2–4 Wochen) kam es zur Herunterregulation der B- und T-Lymphozyten, was die Bildung von Antikörpern verhindert. Ein CT offenbarte eine vollständig aufgelöste Milz, wodurch Makrophagen und B-Zellen fehlten und die Infektanfälligkeit, insbesondere gegenüber bekapselten Bakterien, erhöht ist.

Nach der Plasmaseparation, Immunsuppression und gezielter Antibiotikatherapie (Ceftazidim/Fosfomycin, Cotrimoxazol-Prophylaxe) besserte sich der Zustand des Patienten: Er wurde wach, interaktionsfähig und zeigte sinkende Entzündungsparameter.

15 Tage nach Therapiebeginn verschlechterte sich der Zustand des Patienten erneut. Es kam zu einem Hb-Abfall (erosive Gastritis und Lungenblutung mit Thrombenbildung), einem Anstieg der Infektionsmarker sowie einer kritischen Beatmungssituation mit Hyperkapnie, erhöhtem Sauerstoffbedarf und hohen PEEP-Anforderungen. Das CT zeigte dorsale Atelektasen, Lungeninfiltrate und aphthöse Lungenläsionen. Eine schwere systemische Infektion mit Herpes-simplex-Virus-1 (HSV-1) wurde in Lunge und Blut nachgewiesen. Der Patient erhielt Aciclovir, Meropenem und vorläufig Isavuconazol. Die Cotrimoxazol-Prophylaxe wurde fortgesetzt. Blutkulturen und Tests auf Cytomegalieviren (CMV) und Aspergillen waren negativ. Die Verschlechterung wurde der HSV-Infektion zugeschrieben.

Da eine Differenzierung zwischen HSV-Infektion und AAV nicht möglich war, erhielt der Patient eine hochdosierte, nierenangepasste Aciclovir-Therapie (21 Tage, mit TDM), 10 Tage Meropenem, danach prophylaktisch Unacid und 3 Plasmaseparationen gegen FFP. Isavuconazol wurde nach negativen BAL-Befunden abgesetzt. Nach 4 Wochen war das CT weiterhin auffällig, aber die aphthösen Läsionen der Lungen gingen zurück und der Patient konnte verlegt werden.

Nachfolgend wurde ambulant die halbjährliche Therapie mit Rituximab und, weil sich seine Milz nicht erholt hat, die Prophylaxe (Aciclovir, Augmentan) fortgesetzt. Da der Patient darüber hinaus keine Immunglobuline bilden kann, werden alle 28 Tage angereicherte Immunglobuline (IgGAM/Pentaglobin®) supplementiert.

Warum eine schwere Virusinfektionen?

Herpesviren sind bei 50–70 % der Bevölkerung latent vorhanden, bei immunsupprimierten Patienten sogar bis zu 90 %, so Ganslmayer. Diese Viren nutzen raffinierte Mechanismen, wie molekulare Mimikry oder die Unterdrückung der Immunerkennung, um in Wirtszellen verborgen zu bleiben (z. B. HSV-1 in Nervenzellen, CMV und EBV in Epithelzellen und Leukozyten). Eine Reaktivierung erfolgt bei jeglicher Beeinträchtigung des Immunsystems, etwa durch Stress, Immunsuppression oder Lymphopenie. Patienten auf Intensivstationen, insbesondere nach Transplantationen oder mit Aplasien, sind besonders gefährdet. Leitlinien empfehlen laut der Intensivmedizinerin wöchentliches Screening auf Viren-DNAs und ggf. prophylaktische Therapien, um Komplikationen wie schwere systemische Infektionen zu verhindern.

Immunglobuline bei Meningokokkensepsis

Dr. med. Axel Nierhaus, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), schilderte exemplarisch den Fall einer 23-jährigen Frau mit Fieber, Bauch- und Kopfschmerzen, die hospitalisiert wurde. Am ersten Tag verschlechterte sich ihr Zustand fulminant. Somnolenz, Lichtscheu, 40 °C Fieber, Blutdruck 70/40 mmHg, Tachykardie und respiratorische Insuffizienz erforderten Intubation und Beatmung. Ein Verdacht auf Meningitis konnte durch den Liquorbefund (40/3 Zellen) nicht bestätigt werden, die kraniale Computertomographie (cCT) war unauffällig. Auf der Haut zeigten sich Effloreszenzen.

Die junge Frau wurde im septischen Schock unter hoher Noradrenalindosis mit einer FiO2 von 0,6 und einer arteriellen Laktatkonzentration von 8,7 mmol/L auf die ICU des UKE verlegt. Erst am 2. Tag wird bekannt, dass sie seit ihrem 13. Lebensjahr wegen paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) regelmäßig Eculizumab erhält. Die erforderlichen Impfungen (Menveo, Bexsero) waren erfolgt. Trotz Impfungen haben PNH-Patienten aufgrund ihrer Probleme mit dem Komplementsystem ein deutlich erhöhtes Risiko, an einer Meningokokken-Meningitis zu erkranken, erläuterte Nierhaus. Die externe Blutkultur zeigte Neisseria meningitidis Serogruppe B, während der Liquor unauffällig war. Die Labordaten (massiv erhöhtes Procalcitonin (PCT), IL-6, Leukopenie; Thrombozyten und IgM erniedrigt) belegten eine schwere inflammatorische Erkrankung. Diagnose: Septischer Schock mit Multiorganversagen durch invasive Meningokokken-Erkrankung (IMD). Die Prognose war angesichts des akuten Nieren- und Lungenversagens, der schweren DIC und der ausgeprägten Hypotonie äußerst ungünstig.

Neben der Anpassung der Antibiotikatherapie sowie der Infusion von Fibrinogen, Antithrombin III, Low-dose-Heparin und Thrombozyten wurde im Rahmen der Nierenersatztherapie (CiCa-CVVHD) die Zytokinadsorption eingesetzt (4 Adsorber, Wechsel alle 8 h). Nierhaus setzt die Adsorption nur selten bei extrem hohen IL-6-Werten (> 1.000 ng/L) ein, da ihre Wirksamkeit konzentrationsabhängig ist. Da Immunglobuline nicht adsorbiert werden, erhielt die Patientin aufgrund des niedrigen IgM-Spiegels IgGAM. Nach etwa 21 Tagen normalisierten sich der Gasaustausch und die Nierenfunktion. Es folgten Rehabilitation und plastisch-chirurgische Eingriffe. Sechs Monate später konnte die junge Frau in ihren Beruf zurückkehren.

Best-Practice-Anwendung von Immunglobulinen bei Patienten mit Sepsis

Nierhaus verwies auf eine Übersichtsarbeit³, die anhand von Empirie und Expertenmeinung zwei klinische Populationen identifiziert, die am meisten von einer Therapie mit IgA- und IgM-angereicherten Immunglobulinen (IgGAM) profitieren können:

1. Sepsis-Patienten mit Hyperinflammation

• Charakterisiert durch akuten Beginn, extrem hohe IL-6-Werte, Multiorganversagen, septischen Schock und stark erhöhte Biomarker wie PCT und CRP.
• Monitoring von inflammatorischen Biomarkern (IL-6, PCT, CRP) sowie Differentialblutbild und IgM.
• Nierhaus’ Dosierungsvorschlag: Frühzeitiger (≤ 24 h), initialer Bolus von 50 ml/h über 6 h, gefolgt von einer Erhaltungsrate mit 15 ml/h über 3 Tage (Gesamtdosis ≥ 0,9 g/kg).

2. Immunsupprimierte Langzeitpatienten auf ICU

• Oft betroffen von nosokomialen Infektionen, Virusreaktivierungen und eingeschränkter Immunantwort (PICS^***).
• Monitoring: IgM, virale PCR, Lymphozyten und CRP.
• Dosierung: Konservative kontinuierliche Infusion (0,72 g/kg) über mindestens 72 Stunden, ohne initialen Bolus.

Laut Nierhaus scheint der frühe Start der Behandlung bei Hyperinflammation entscheidender zu sein als bei Immunsuppression.

Resümee

Aus allen Vorträgen kam heraus, dass bei septischen Patienten eine Reevaluation nach Aufnahme auf die ICU essenziell ist. Sepsis ist ein immunologisches Syndrom, weshalb eine umfassende Diagnostik erforderlich ist. Neben Standardparametern sollten im Verlauf das Differentialblutbild, Inflammations- und Infektionsmarker sowie der Immunstatus (IgM) überwacht werden. Die Kombinationen aus Lymphopenie, Leberbeteiligung und/oder Gerinnungsaktivierung sollte ernst genommen werden. Ein erworbener IgM-Mangel tritt bei Intensivpatienten oft auf und erfordert therapeutische Maßnahmen zur Korrektur der Immuninkompetenz. Intravenöse Immunglobuline (IgGAM, z. B. Pentaglobin®) sind eine vielversprechende Option, um pro- und antiinflammatorische Prozesse zu modulieren und die Elimination von Pathogenen zu fördern. Allerdings sei hier laut den Referenten noch viel Forschung nötig.