Neue Therapieoptionen bei seltenen cholestatischen Lebererkrankungen

Seltene cholestatische Lebererkrankungen wie die Primär Biliäre Cholangitis (PBC) oder idiopathische Cholestase stellen oft diagnostische Herausforderungen dar, weshalb Betroffene häufig erst spät eine Diagnose und eine adäquate Behandlung erhalten. Ein Symposium forderte dazu auf, bei unklaren Fällen auch an die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) zu denken. In den letzten Jahren gab es bedeutende Fortschritte in der Behandlung dieser seltenen Erkrankungen.

PBC: Erhöhtes Morbiditäts- und Karzinomrisiko

Die PBC ist eine seltene autoimmune, cholestatische Lebererkrankung, die in 90 % der Fälle Frauen betrifft. Die Prävalenz wurde für Deutschland auf 37 pro 100.000 geschätzt.¹ Bei Erstdiagnose liegt das Durchschnittsalter bei 54 Jahren. Die chronische Erkrankung geht mit einem erhöhten Risiko für Frakturen und Mortalität nach Frakturen einher², berichtete Prof. Jörn M. Schattenberg, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg. Ferner sei das Risiko bei PBC-Patienten für hepatozelluläre Karzinome (HCC) deutlich erhöht.³ Ferner ist laut dem Hepatologen ein erhöhter Serumspiegel der alkalischen Phosphatase (AP) mit einer deutlich erhöhten Morbidität verbunden. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung der PBC verbessert die Prognose der Patienten.⁴ Allerdings sei aufgrund der unspezifischen Symptome wie Fatigue, Oberbauchbeschwerden, Pruritus, Ikterus, Gelenk- und Knochenschmerzen die Diagnose nicht ganz einfach, bemerkte der Hepatologe.

Therapie

Die Erstlinien-Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) ist sehr sicher, sehr gut verträglich und ist als Dauertherapie mit einem besseren Outcome assoziiert. Allerdings sprechen über 20 % der PBC-Patienten nicht ausreichend an⁵, konstatierte Schattenberg.

Derzeit liegt laut dem Hepatologen der Fokus innovativer Zweitlinientherapien auf der Entwicklung von PPAR-Agonisten. Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind verschiedene, intrazellulare, im Zellkern angesiedelte Rezeptoren, die über einen physiologischen oder pharmakologischen Liganden aktiviert werden. Als Transkriptionsfaktoren regulieren sie die Expression einer Vielzahl von Genen. PPAR-α wird im hohen Maße in der Leber, aber auch in anderen Organen und den Skelettmuskeln exprimiert. Er hat in erster Linie Effekte auf die Blutfettwerte, wirkt aber auch auf den Glukosemetabolismus. PPAR-δ wird ubiquitär exprimiert, reguliert den Fettstoffwechsel und spielt eine zentrale Rolle in der Zellproliferation. Positive Phase-III-Daten liegen für den PPAR-α/δ-Agonisten Elafibranor und den PPAR-δ-Agonisten Seladelpar vor.^{6, 7}

Die ELATIVE-Studie

Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie ELATIVE® zielte darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Elafibranor (oral 80 mg/d) bei Patienten mit PBC zu untersuchen, die unzureichend auf UDCA ansprechen oder dieses nicht vertragen haben.^{7, 8} Von den eingeschlossenen 161 Patienten aus 82 weltweiten Prüfzentren wurde bei 51 % der Elafibranor-Patienten (55 von 108) und bei 4 % (2 von 53) der Placebopatienten ein biochemisches Ansprechen (primärer Endpunkt) beobachtet (95 %-KI, 32–57; P < 0,001). Der AP-Spiegel normalisierte sich bei 15 % der Patienten in der Verumgruppe, aber bei keinem aus der Placebogruppe in Woche 52 (95 %-KI, 6–23; P = 0,002). Bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Juckreiz (44 der Verum-, 22 der Placebogruppe) zeigte die Therapie bis Woche 52 nach WI-NRS^* zwar eine Verringerung des Pruritus im Vergleich zur Baseline, eine statistische Signifikanz zwischen den Gruppen wurde jedoch nicht erreicht. Bei guter Verträglichkeit und vergleichbarer Sicherheit wie UDCA war laut Schattenberg unter Elafibranor vielleicht ein Trend hin zu etwas mehr Bauchschmerzen, Diarrhoe, Nausea und Emesis zu beobachten, die aber mild waren. Elafibranor (Iqirvo®) ist seit dem 15. Oktober 2024 in Deutschland zugelassen.⁹

PFIC im Erwachsenenalter

Dr. med. Toni Herta, Charité – Universitätsmedizin Berlin, referierte über PFIC, eine Gruppe von seltenen Lebererkrankungen, die autosomal-rezessiv vererbt werden. Hierbei beeinträchtigen pathogene Genvarianten das hepatozelluläre Transportsystem oder die Stabilität der hepatokanalikulären Membran.^{10, 11} Homozygote Formen führen bereits im Säuglingsalter bzw. Kleinkindalter zu einer progredienten Leberzirrhose.^{10, 11} Dies betrifft weltweit etwa 1 von 100.000 geborenen Kinder.¹¹

Die Mutation kann auch heterozygot oder mit Genvarianten vorliegen, die weniger stark Proteinfunktionen beeinflussen, was zu milderen Verläufen führt. Das sind erwachsene Patienten mit unklaren cholestatischen Lebererkrankungen und beginnender oder fortgeschrittener Leberfibrose, so der Hepatologe. PFIC zeigt bei Erwachsenen variable Ausprägungen und unterschiedliche Phänotypen.^{12, 13}

PFIC-Phänotypen

Derzeit sind mehr als 10 Gene identifiziert, die die Proteine auf der hepatokanalikulären Membran codieren.¹⁴ Je nach betroffenem Gen gibt es entsprechende PFIC-Typen mit spezifischen Funktionsstörungen. Herta konzentrierte sich in seinem Vortrag auf die drei häufigsten PFIC-Formen^12–14:

• PFIC1 (Morbus Byler): Eine Mutation im Gen ATP8B1 stört einen Phospholipid-Transporter (FIC1) in der hepatokanalikulären Membran und verursacht intrahepatische Cholestase.
• PFIC2: Eine Mutation im Gen für die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) hemmt oder blockiert den Transport von Gallensäuren in die Gallenkanäle.
• PFIC3: Eine Mutation im ABCB4-Gen, das das Multidrug-Resistance-Protein 3 (MDR3) kodiert, vermindert die Abgabe von Phospholipiden, wodurch diese in der Gallenflüssigkeit fehlen.

Diagnostik

Die Diagnose von PFIC erfolgt durch die Kombination von Klinik, Laborbefunden und Genetik. Verdacht entsteht bei Patienten mit unklaren cholestatischen Lebererkrankungen, Fibrose, abweichenden γ-GT-Werten, hohen Serumgallensäuren, besonders wenn klassische Ursachen ausgeschlossen wurden, erläuterte Herta. Häufige Symptome sind Ikterus, Pruritus, vergrößerte Leber und/oder Milz, insbesondere bei Kinderwachstumsstörungen, Diarrhö und blasser oder verfärbter Stuhl.¹¹

PFIC1 und PFIC2 zeichnen sich aufgrund des geringeren Cholangiozytenstresses durch niedrige γ-GT-Werte aus, jedoch treten deutlich erhöhte Serum-Gallensäurespiegel und Juckreiz auf.^{12, 13} Bei PFIC3 verursacht ein Phospholipidmangel eine höhere Gallensäurekonzentration in der Galle, was zu verstärktem Cholangiozytenstress und erhöhter γ-GT führt. Hier bleiben die Serum-Gallensäuren moderat erhöht oder niedrig.¹²

Die genetische Testung ist zwar für die Diagnose von PFIC nicht zwingend, sei aber laut Herta wichtig für das Management. Mehrere heterozygote Varianten können additiv den Phänotyp beeinflussen. Ferner gibt es Fälle, in denen das klinische Bild eindeutig ist, aber keine genetischen Veränderungen nachweisbar sind.¹⁵ Da ständig neue Varianten entdeckt werden, sollte bei genetischen Tests eine Whole-Exome-Sequenzierung (WES) aller PFIC-assoziierten Gene durchgeführt und die Ergebnisse möglichst alle drei Jahre mit den Sequenzierungsdatenbanken erneut abgeglichen werden.¹⁵

Orale, reversible, selektive IBAT-Inhibitoren

Hohe Serum-Gallensäurespiegel bei PFIC1 und PFIC2 können das Lebergewebe schädigen, da die Gallensäuren in der Leber verbleiben, so Herta. Die IBAT-Inhibitoren hemmen den ilealen Gallensäuretransport (IBAT). Dadurch wird die Gallensäureresorption im Dünndarm vermindert und die Gallensäureausscheidung über die Fäzes gefördert.¹⁶ Die Leber wird weniger belastet, was potenziell die Parenchymschädigung reduziert. Odevixibat (Bylvay®) wurde 2021 als erster IBAT-Inhibitor für die Behandlung von PFIC zugelassen.¹⁷ Inzwischen ist auch der IBAT-Inhibitor Maralixibat verfügbar. Beide verbessern die Leberwerte, senken die Serum-Gallensäuren und lindern den Juckreiz bei PFIC1 und PFIC2.

Mit Odevixibat behandelte Patienten hatten ein signifikant längeres ereignisfreies Überleben (definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von chirurgischer Galleableitung, Lebertransplantation oder Tod) im Vergleich zu Kontrollpatienten aus der NAPPED^**-Datenbank, die nicht mit Odevixibat behandelt wurden (95 %-KI: 0,20 (0,09–0,45), P = 0,0016).^{18, 19}

Zum Management von Patienten mit PFIC

Die Behandlung hängt von dem Typ der PFIC ab, wie Herta erläuterte. Patienten mit PFIC1 und PFIC2 können mit einem IBAT-Inhibitor behandelt werden, der die überschüssigen Gallensäuren reduziert.¹⁶ Bei PFIC2 beeinflusst der Genotyp das Ansprechen auf den IBAT-Inhibitor.

Bei Patienten mit PFIC3 treten oft schon in jungen Jahren intrahepatische Gallensteine, erhöhte GGT-Werte und niedrige Serum-Gallensäurespiegel auf.²⁰ Die Therapie erfolgt mit UDCA, wobei das Ansprechen offenbar vom Genotyp abhängt.²⁰

Herta betonte, dass bei PFIC2 und PFIC3 auch ohne Zirrhose ein erhöhtes Malignomrisiko besteht und abhängig vom Genotyp ein Screening auf HCC durchgeführt werden sollte.