Das Interesse an Präzisionsmedizin wächst. Bei Asthma besteht die Herausforderung darin, zwischen den verschiedenen Phänotypen zu unterscheiden, damit Ärzte die passende Therapie wählen können. Während Patienten mit Typ-2-Asthma in der Regel gut auf eine entzündungshemmende Behandlung ansprechen, wirken Kortikosteroide bei anderen Asthma-Patienten wahrscheinlich nicht. Dieser Artikel stellt Typ-2-Entzündungen und jene Biomarker vor, die bei der Identifikation helfen können.
Die für Asthma charakteristische Atemwegsentzündung kann auf mehreren biologischen Wegen hervorgerufen werden. Die Unterscheidung der verschiedenen Arten auf der Grundlage einer klinischen Bewertung kann schwierig sein. Mithilfe spezifischer Biomarker können jedoch bestimmte Untergruppen von Patienten identifiziert werden, um Behandlungspläne zu personalisieren.
Viele Studien der letzten Jahre beschäftigten sich mit den verschiedenen Phänotypen und Endotypen von Asthma bei Erwachsenen, um festzustellen, ob Präzisionsmedizin möglich sein könnte.1 Sie stellten fest, dass die Definition von Asthma-Endotypen anhand klinischer Merkmale und Biomarker die Ärzte zu einem stärker personalisierten Ansatz und einer präzisionsbasierten Versorgung bewegen sollte. Viele Asthmatiker haben ähnliche Symptome wie Keuchen, Husten und Kurzatmigkeit – und dies über Asthma-Untergruppen und andere Krankheiten hinweg. Diese Fakten bedeuten laut den neuesten Leitlinien der European Respiratory Society, dass die klinische Anamnese nicht ausreicht, um die Krankheit zu diagnostizieren und zu behandeln. Die Identifizierung der Art der Entzündung ist daher von entscheidender Bedeutung.
Was ist eine Typ-2-Entzündung?
Es wird angenommen, dass Typ-2-Entzündungen aus der Aktivierung molekularer Mechanismen sowohl der adaptiven (über CD4+-T-Zellen) als auch der angeborenen Immunantwort (hauptsächlich natürliche Killer zellen und ILC2) resultieren. Aus Epithelzellen stammende Zytokine, wie IL-25 und IL-33, wandeln CD4+-T-Zellen in T-Helfer-Zellen vom Typ 2 (Th2-Zellen) um, während thymisch stromales Lymphopoietin (TSLP) eine Schlüsselrolle bei der Induktion einer Th2-Umgebung spielt. Th2-Zellen und ILC2 produzieren viele Typ-2-Zytokine, einschließlich IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13, die eine Entzündungsreaktion induzieren.2
IL-4 stimuliert B-Zellen, was zur Produktion von spezifischem IgE und anschließender Kontraktion der glatten Muskulatur der Atemwege sowie einer Hypersekretion von Schleim führt. IL-5 und IL-13 steigern die Eosinophilie der Atemwege, die Schleimbildung und die Remodellierung der Atemwege. IL-4 und IL-13 treiben über den STAT-6-Mechanismus die Transkription von iNOS (induzierbare Stickstoffoxid-Synthase) an und erhöhen so die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO).2 Obwohl die adaptiven und angeborenen Immun antworten zur allgemeinen Typ-2-Entzündung beitragen, ist der spezifische Entzündungsmechanismus nicht bei allen Asthma-Phänotypen gleich.
Was sieht es bei Entzündungen aus, die nicht vom Typ 2 sind?
Wir wissen immer noch sehr wenig über die biologischen Grundlagen von Nicht-Typ-2-Asthma. Wir verstehen jetzt aber, dass es im Allgemeinen durch eine neutrophile oder paucigranulozytäre Entzündung gekennzeichnet ist und wahrscheinlich nicht auf eine Kortikosteroidtherapie anspricht. Es wird vermutet, dass Th1- und/oder Th17Zellen bei dieser Art von Asthma eine wichtige Rolle spielen. Es zeichnen sich drei Hauptphänotypen ab, die nach klinischen Merkmalen klassifiziert werden: mit Adipositas assoziiert, mit dem Rauchen assoziiert und ein sehr später Beginn.2
Biomarker der Typ-2-Entzündung
Die häufigsten Biomarker der Typ-2-Atemwegsentzündung sind fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid (FeNO) sowie Eosinophile im Sputum und im Blut. Die Anzahl der Eosinophilen im Sputum ist als Goldstandardtest zur Beurteilung von Atemwegsentzündungen bekannt. Studien haben gezeigt, dass sowohl FeNO als auch Blut-Eosinophilie gleichermaßen mit Sputum-Eosinophilie korrelieren, mit hoher Sensitivität und Spezifität (für Sputum-Eosinophile ≥3%).3 Es ist jedoch erwähnenswert, dass FeNO und Blut-Eosinophile möglicherweise unterschiedliche Signalwege widerspiegeln.
Wie funktioniert FeNO als Biomarker?
Die Epithelzellen der Atemwege produzieren bei gesunden Personen NO, und geringe Mengen an ausgeatmetem NO sind normal.4 Bei einer Typ-2-Entzündung (der Entzündungstyp, der für bis zu 84 % der Asthma fälle verantwortlich ist5) der Atemwege regulieren Interleukine wie IL-4 und IL-13 die Aktivität des iNOS-Enzyms hoch, das NO in den Atem wegen produziert.2 Die Konzentration an ausgeatmetem NO ist dann erhöht und bietet Ärzten ein objektives Maß für die Entzündung der Atemwege.4
Die Verwendung von Biomarkern wie FeNO kann helfen, zwischen Typ-2-Entzündungen und Nicht-Typ-2-Entzündungen zu unterscheiden, um eine präzisere Behandlung zu ermöglichen. Im Gegensatz zu Sputum- und Blut-Eosinophilie-Verfahren sind FeNO-Messungen einfach, unmittelbar und nicht-invasiv.
FeNO ermöglicht eine engmaschige Überwachung der Typ-2-Entzündung während der Behandlung für einen personalisierten Ansatz am Point-of-Care. Messungen ermöglichen eine Vorhersage und Bewertung des Ansprechens auf eine entzündungshemmende Behandlung, da die FeNO-Werte durch Kortikosteroide reduziert werden. Auch die Compliance kann verbessert und die Steroiddosierung optimiert werden.6
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Bild: Circassia Group
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1 Kaur R, Chupp G. J Allergy Clin Immunol. 2019; 144(1): 1–12
2 Kuruvilla ME et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019; 56(2): 219–33
3 Wagener AH et al. Thorax. 2015; 70(2): 115–20
4 Dweik RA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;1 84(5): 602–15
5 Heaney LG et al. Chest. 2021; 160(3): 814–30
6. Menzies-Gow A et al. Eur Respir J. 2020; 55(3):1 901633
