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Intensivpatienten mit einer komplizierten S. aureus-Bakteriämie zeigen ein erhöhtes Rezidiv- und Letalitätsrisiko. Liegt ein tiefer Fokus wie bei einer bakteriellen ZNS-Infektion vor, stellt die Wahl der passenden Therapie ebenfalls hohe Anforderungen an die Antibiotikatherapie im Sinne des Antibiotic Stewardships. Ein Symposium gab einen Überblick über die aktuelle Datenlage bei diesen Problemkonstellationen sowie über konkrete Therapieoptionen.1

Dr. med. Klaus-Friedrich Bodmann, Klinik für Internistische Intensiv medizin und klinische Infektiologie in Eberswalde, wies auf die aktu ellen Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) hin.2 Er fokussierte dabei auf den besonderen Stellenwert der möglichen Kombinationstherapien mit i.v. Fosfomycin bei Sepsis mit unbekanntem Erreger und bei einem Infektionsherd in den Atemwegen mit unbekanntem Erreger.2

Die FORTRESS-Studie

Bodmann stellte zudem die laufende, europäische multizentrische, nichtinterventionelle prospektive klinische FORTRESS*-Studie vor. Die Studie wird prospektiv durchgeführt, um Erkenntnisse zum Indikations-übergreifenden, Europa-weiten Einsatz von Fosfomycin i.v. bei schwer kranken Patienten zu dokumentieren. Im Gegensatz zu randomisierten kontrollierten Studien (RCT) werden hier zur Stärkung der Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit repräsentative und strukturierte „Real-Life“-Daten aus der klinischen Routine generiert, erläuterte der International Medical Coordinator. Aufgrund der völlig verschiedenen Resistenzlagen in den 11 teilnehmenden Ländern sollen Länder-spezifische Analysen der Wirksamkeit und Sicherheit von Fosfomycin i.v. im jeweils behandelten Indikations- und Erregerspektrum durchgeführt werden. Bodmann erwartet praxisrelevante Ergebnisse.

Die FORTRESS-Studie wurde in Deutschland initiiert und läuft hier mit 12 Studienzentren seit dem Jahr 2017. Anfang 2019 werden Italien, UK, Kroatien und Griechenland an jeweils 5–10 Studienzentren mit der Patientenrekrutierung beginnen. Es ist der Einschluss von 1.000 Patienten geplant. Als Einschlussvoraussetzung müssen die erwachsenen Patienten Indikationen aufweisen, die von den national gültigen Zulassungen für Fosfomycin i.v. abgedeckt sind. Das sind in Deutschland

  • Osteomyelitis
  • komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI)
  • nosokomiale Pneumonien (HAP, VAP)
  • Bakterielle Meningitis und ZNS-Infektionen
  • Bakteriämie/Sepsis
  • Haut- und Weichteilinfektionen (SSTI)
  • Endokarditis
  • andere Infektionen.

Das primäre Zielkriterium ist der Therapieerfolg (klinische Besserung/Heilung plus mikrobiologische Erregereradikation) zum Zeitpunkt „End of fosfomycin treatment“ (EOT).

Subgruppe Bakteriämie/Sepsis

Im Dezember 2018 waren 127 Patienten in Deutschland eingeschlossen. Vollständig auswertbar waren 92 Patienten mit abgeschlossener Dokumentation.

Bodmann ging besonders auf die schwerst kranken Patienten mit Bakteriämie/Sepsis ein, die in allen Infektionsentitäten zu finden sind. Von 49 der hauptsächlich intensivmedizinisch versorgten Patienten mit Bakteriämie/Sepsis war etwa die Hälfte beatmungspflichtig. 86% der Patienten hatten eine i.v. antibiotische Vorbehandlung durchlaufen. Bei 9 Patienten (18%) wurden polymikrobielle Infektionen diagnostiziert. Insgesamt überwiegen bei diesen Patienten mit 76 % grampositive gegenüber 22% gramnegative Erreger als Infektionsverursacher. Die Mehrzahl der Patienten in dieser Subgruppe (55%) wurde in der Second-Line, nur 18% in der First-Line-Therapie mit Fosfomycin i.v. behandelt, wobei weitaus die meisten Patienten (90%) die Substanz in der Kombinationstherapie erhielten. Die durchschnittliche Therapiedauer erstreckte sich über 15 Tage. Die durchschnittliche Tagesdosis betrug 12g (6–20g).

Vorläufiges Fazit

Fosfomycin i.v. wird in Deutschland in vielen Indikationen mit breitem Erregerspektrum eingesetzt, fasste Bodmann zusammen. Das sind in erster Linie schwer kranke Patienten (77% ITS-Patienten; Ø APACHE-II Score von 21). Dabei wird die Fosfomycin-Therapie in 1st-/2nd-/3rd-Line-Therapie mit Schwerpunkt Second-Line und bevorzugt in Kombinationstherapie eingesetzt (mediane Tagesdosis 15g, Ø Behandlungsdauer 14 Tage). Die Interims-Auswertung zeigte eine Indikations-übergreifend hohe Wirksamkeit bei EOT mit 83% erfolgreichem klinischen Ansprechen und bei Dreiviertel der behandelten Patienten einen Therapieerfolg (klinische Heilung/Besserung inkl. mikrobiologische Eradikation). Selbst in der schwer kranken Subgruppe „Bakteriämie/Sepsis“ werden vergleichbar hohe Wirksamkeitsraten erzielt. Die wichtigsten und häufigsten Nebenwirkungen der Therapie mit Fosfomycin i.v. sind die Hypernatriämie und Hypokaliämie, die laut Bodmann eigentlich im Rahmen der Intensivmedizin nicht problematisch sind. Insgesamt bestätigt diese klinische Erfahrung die Studiendaten aus den vergangenen 40 Jahren und die gute Verträglichkeit der i.v. Therapie mit Fosfomycin.

Infektionen im Zentralnervensystem

Die Prävalenz für ZNS-Infektionen auf Intensivstation liegt nach Angaben von Prof. Dr. Samir G. Sakka, Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin, Köln-Merheim, bei etwa 3%. Zur Behandlung von ZNS-Infektionen sind anatomische und physiologische Besonder heiten zu beachten. Damit antiinfektive Substanzen in den Liquor gelangen, muss die Blut-Hirn-Schranke überwunden werden. Dies gelingt hydrophilen Substanzen bevorzugt über parazelluläre Passagen, die mit zunehmendem Inflammationsgrad durchlässiger werden, erläuterte Sakka. Lipophile Substanzen penetrieren die Endothel schranke transzellulär, welches von Inflammation kaum beeinflusst wird.

Meropenem, eine Substanz mit breitem Wirkspektrum, die laut Sakka auch bei Patienten mit Verdacht oder nachgewiesener Ventrikulitis eingesetzt wird, zeigt eine relativ geringe Penetration der Endothel Demnach braucht es hohe Dosen von Meropenem, um ausreichende Spiegel im Liquor zu etablieren. Darüber hinaus wurde eine hohe interindividuelle Variabilität der Serum- und Liquorkonzentrationen beobachtet.3 Ein pharmakodynamischer Vergleich von Ceftazidim mit Meropenem ergab, dass die Liquorgängigkeit von Ceftazidim schlechter als die von Meropenem ist.4

Hingegen ist Fosfomycin aufgrund seiner kleinen Molekülgröße und der Hydrophilie in der Lage, die intakte Blut-Hirn-Schranke zu penetrieren, so dass relevante Konzentrationen zur Behandlung einer Infektion im ZNS zu erreichen sind (Abb. 1).5,6 Inflammation verstärkt die Penetration durch die Meningen. So hatten Patienten mit Meningitis nach 3-mal 5g/d i.v. Fosfomycin im Steady State eine 4- bis 7fach höhere Liquor-Konzentration als Patienten ohne Inflammation.5

Neue Daten zur Wirksamkeit von Fosfomycin bei bakterieller ZNS-Infektion

Sakka stellte eine Analyse der Subgruppen „Patienten mit ZNS-Infektionen“ aus der offenen, multizentrischen, nicht-interventionellen deutsch-österreichischen NIS-FOM-Studie9 in Verbindung mit einer Literaturrecherche vor.10 Von 111 Patienten (97 aus Literaturdaten, 14 Patienten aus der NIS-FOM-Studie), bei denen Fosfomycin i.v. eingesetzt wurde, hatten 63 Patienten eine bakterielle Meningitis, 43 ein Gehirnabzess und 5 ein Empyem. Rund zwei Drittel der nachgewiesenen Erreger kamen aus dem grampositiven Spektrum.10

Die Patienten wurden durchschnittlich über 15 (±7) Tage i.v. mit Fosfomycin behandelt, wobei überwiegend eine Kombi nations thera pie (64%) zum Einsatz kam.10 Bei rund 85% der Behandlungen war ein klinischer Erfolg zu verzeichnen, wobei ein hoher Anteil der Patienten (86%) Fosfomycin in der First-Line-Therapie erhielten. Aber auch bei denen, die bereits antibiotisch vorbehandelt waren, war bei rd. 71% die Therapieoption mit Fosfomycin erfolgreich. Alle Patienten mit klinischem Erfolg erhielten ≥ 15g/d i.v. Fosfomycin.10

Aus der laufenden FORTRESS-Studie gibt es bereits Daten zu 10 eingeschlossenen, hauptsächlich Intensivpatienten mit Ventrikulitis, post operativer bakterieller Meningitis oder Gehirnabszess. Bei diesen Patienten im Durchschnittsalter von 50 Jahren wurde das i.v. Fosfo mycin mehrheitlich als Komponente in der Second- und Third-LineTherapie eingesetzt. Hier zeichnete sich der klinische Verlauf aufgrund der Therapie bei rund 90 % der Patienten mit klinischer Heilung bzw. Besserung ebenfalls positiv ab.

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.V. (DGN) empfiehlt in ihrer S2k Leitlinie für die Therapie einer ambulant erworbenen bakteriellen Meningoenzephalitis im Erwachsenenalter die i.v. Gabe von Fosfomycin bei Infektion mit

  • Pseudomonas aeruginosa in Kombination mit Ceftazidim, Meropenem oder Cefepim
  • MSSA in Kombination mit Cefazolin, Flucloxacillin, ggf. Vancomycin
  • MRSA in Kombination mit Vancomycin
    mit einer Dosis von 3-mal 5 g/Tag (bei Ventrikulitis bis 3 x 8g/Tag).11

Therapie bakterieller ZNS-Infektionen – Resümee

In Anbetracht fehlender randomisierter klinischen Studien gibt es zum jetzigen Zeitpunkt keinen aktuellen Gold stan dard, so Sakka. Für die Therapie von ZNS-Infektionen seien unbedingt die Aspekte der Pharmakokinetik und -dynamik zu berücksichtigen, um eine adäquate Gewebegängigkeit und Gewebespiegel sicherzustellen. Bei ZNS-Infektionen (mit oder ohne einer Störung der Blut-Hirn-Schranke) wird i.v. Fosfomycin in einer Dosierung von ≥15g/d als Kombinations partner in gezielter oder empirischer Therapie oder bei vorherigem Therapieversagen empfohlen und klinisch eingesetzt, konstatierte Sakka.

Die komplizierte Staphylococcus aureus-Bakteriämie

Nach E. coli ist S. aureus der zweithäufigste isolierte Erreger aus Blutkulturen und der häufigste nosokomiale Erreger (26%), berichtet Dr. med. Stefan Hagel, Center for Sepsis Control & Care, Jena. Laut der INSTINCT-Studie mit rd. 1.000 eingeschlossenen Patienten wird eine S. aureus-Bakteriämie (SAB) zu 52% nosokomial, zu 20% am bulant erworben und ist zu 28% Gesundheitswesen-assoziiert.12 Die SAB ist als eine eigene Entität häufig (Inzidenz 15–35/100.000 pro Jahr), verursacht fulminante Verläufe mit hoher Letalität trotz Antibiotikatherapien (15–30%) und ist komplikationsträchtig mit hohem Rezidivrisiko. Patienten entwickeln oft sekundäre Infektionsherde. Ganz dramatisch sei es laut Hagel bei Patienten mit implantiertem Fremdmaterial – z. B. kardialen Devices (künstliche Herzklappe, ICD etc.) oder Gelenkersatz. Solche Patienten mit SAB haben ein Risiko von über 30%, dass das Implantat im weiteren Verlauf sekundärinfiziert wird, falls nicht schnell genug eine adäquate Therapie durchgeführt wird.

S. aureus ist zwar meist gegenüber vielen antibiotischen Substanzen sensibel, aber er verfügt über ein ganzes Arsenal von Virulenzfaktoren – z.B. freie Koagulase, Hämolysine, DNase/Lipase/Hyaluronidase, Panton-Valentine-Leukozidin, Enterotoxin, Toxic-Shock-Syndrom Toxin (TSS) – mit denen er den menschlichen Körper traktiert, erklärte Hagel. Überdies bildet er Biofilme auf Oberflächen. Bei vorhandenem Fremdmaterial reichen dazu schon wenig Erreger (10100) aus. S. aureus kann auch in den Osteoblasten wachsen, in Makrophagen persistieren sowie so genannte „small colony variants“ bilden und damit dem Immunsystem entgehen.

Management-Bundle für SAB

Um die Sterblichkeit bei Patienten mit SAB zu senken, empfiehlt Hagel ein spezielles Management-Bundle (Tab. 1). Hagel betonte, dass jeder Nachweis einer SAB in der Blutkultur als relevant zu betrachten ist und therapiert werden muss, da Kontaminationen nur selten vorkommen. Dabei ist die Fokussuche ein entscheidender Erfolgsfaktor. Denn in einer Arbeit mit 115 Patienten mit ambulant erworbenen S. aureus- oder Streptokokken-Bakteriämien zeigten lediglich 41% der Patienten mit septischen Streuherden klinische Je schlechter es dem Patienten geht, um so schneller Symptome.13 müsse eine Fokussuche durchgeführt werden – bei Sepsis innerhalb von 6h, so Hagel. Dazu gehöre auch die Entfernung jeglichen infizierten Fremdmaterials (z. B. Port, ZVK, SM/ICD). Liegen septische Streuherde vor, verlängert sich die Therapiedauer auf Intensivstation. Falls Kontroll-Blutkulturen nach 2 bis 3 Tagen weiterhin positiv sind, liegt noch irgendwo ein Infektionsherd vor, der noch nicht saniert ist. Folglich müsse man nochmals auf die Suche gehen.

Therapie der SAB

Wie die PostHoc Analyse der INSTINCT-Studie und eine englische, placebokontrollierte RCT zeigen, profitiert nicht jeder Patient mit SAB von einer Kombinationstherapie, sondern lediglich ausgewählte Patienten, die ein hohes Risiko für Therapieversagen und Rezidiven Das sind beispielsweise Patienten, die Fremdmaterial wie orthopädische oder vaskuläre Implantate, implantierte Herz schöpfen.15 klappen oder elektronische intrakardiale Geräte im Körper haben.14 Darüber hinaus können Patienten mit tiefsitzenden Infektionen (z.B. Endokarditis, Spondylodiszitis) oder denen es mit Sepsis/septischem Schock richtig schlecht geht, aus einer Kombinationstherapie Nutzen Bei solchen Patienten wird nach Hagels Worten am Universitätsklinikum Jena zur Standardsubstanz zusätzlich entweder Rifampicin (per os <60kg KG: 600mg oder >60kg KG: 900mg) oder Fosfomycin (i.v. 3 x 5g) gegeben, geschuldet der Überlegung, bessere Bakerizidie, Biofilmwirksamkeit und bessere Gewebegängigkeit zu erzielen. Wobei sich Fosfomycin durch gute Gewebe pene tration (auch in Knochen) auszeichnet und in Kombinationstherapie die Biofilm-Eradikation verbessert.16,17

Auch bei unkomplizierter S. aureus-Bakteriämie muss mindestens 14 Tage eine i.v. Therapie durchgehalten werden, berichtet Hagel. Als unkompliziert gilt, wenn der Patient bei Entfieberung innerhalb 4872 Stunden nach Therapieeinleitung keine tiefsitzenden Absiedelungen, keine implantierten Fremdkörper hat und dessen Blutkultu ren nach 48–96 Stunden negativ ausfallen. Alle anderen Patienten mit SAB benötigen mindestens 4–6 Wochen Antibiotikatherapie, wobei diese mindestens 14 Tage intravenös erfolgen sollte, sagte Hagel. Dann könne man sich überlegen, falls es dem Patienten wieder besser geht, ob eine orale Sequenztherapie mit einer adäquaten Substanz, die eine gute orale Bioverfügbarkeit hat (z.B. 3 x 1g Cefalexin, 3 x 960mg Cotrim, 1 x 200mg Doxycyclin, Levofloxacin 1–2 x 500mg) erfolgreich sein kann. Falls der Patient Fremdkörper implantiert hat, sei eine orale Kombinationstherapie Basismedikament plus Rifampicin 600–900mg/d erforderlich.

Am Universitätsklinikum Jena wurde eingeführt, dass jeder Patient mit einer SAB von Experten des Centers for Sepsis Control & Care gesehen wird. Mit der Umsetzung des Management-Bundles (Tab. 1) konnte gegenüber den historischen Patienten die Krankenhaussterblichkeit von 23% auf 11% gesenkt werden.18 Wird auch nur ein Aspekt des Bundles ausgelassen, ergibt sich für den betroffenen Patient mit SAB bereits ein höheres Risiko zu versterben, sagte Hagel.18

(mk)

Abb. 1: Konzentration/Zeit-Profil von Fosfomycin in Plasma und cerebro-spinaler Flüssigkeit (CSF) bei Neurointensivpatienten mit Drain-assoziierter Ventrikulitis (n = 6).

Die Pfeile zeigen Fosfomycin i.v. Applikation (3 x 8g/Tag). (modifiziert nach Pfausler et al.6)

Geschlossene Linien: MHK 32mg/L ent-spricht dem EUCAST Breakpoint7; MHK 4mg/L entspricht der MHK90 für ESBL-E. coli und MRSA.8

__________
* Fosfomycin i.v. fOR TREatment of Severely infected patientS

1 Symposium „Konkrete infektiologische Herausforderungen beim Intensivpatienten – Update 2018 anlässlich des DIVI 2018, Leipzg, 7.12.2018. Sponsor: Infectopharm Arzneimittel GmbH
2 Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (Hrsg.): S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“; AWMF-Registernr. 082-006
3 Blassman U, Roehr AC, Frey OR et al. Critical Care 2016; 20: 343
4 Lodise TP, Nau R, Kinzig M et al. J Antimicrob Chemother 2007; 60(5): 1038–44
5 Friedrich H. Immun Infekt 1987; 15:98–102
6 Pfausler B, Spiss H et al. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 848–52
7 www.eucast.org/clinical_breakpoints
8 Resistenzstudie 2013 der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. www.p-eg.de/econtext/resistenzdaten
9 Putensen C. et al.: Current clinical use of Intravenous Fosfomycin in ICU patients in two European countries. Infection (manuscript submitted)
10 Litty FA, Sakka SG, Schmidt K et al. Intravenous Fosfomycin for the treatment of patients with central nervous system infection – Insights from the NIS-FOM Study and Literature Review. ANIM 2019 Berlin
11 Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.). S2k Leitlinie „Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis“ 2015, AWMF-Registernummer: 030/089
12 Seifert H, Wisplinghoff H, Kaasch A et al. DMW 2008; 133(8): 340–45
13 Vos FJ1, Kullberg BJ, Sturm PD et al. Medicine (Baltimore) 2012; 91(2): 86–94
14 Rieg S, Joost I, Weiß V et al. Clin Microbiol Infect 2017; 23(6): 406.e1–e8
15 Thwaites GE, Scarborough M, Szubert A et al. Lancet 2017; 391(10121): 668–78
16 Schintler MV, Traunmüller F, Metzler J et al. J Antimicrob Chemother 2009; 64: 574–8
17 Mihailescu R, Tafin UF, Corvec S et al. Antimicrob Agents Chemother 2014i; 58(5): 2547–53
18 Kimmig A, Weis S, Hagel S et al. DMW 2018; 143(21): e179–e187