Von der Standardtherapie zur Präzisionsmedizin bei Sepsis

Wann können Immunglobuline helfen?

Dr. med. Udo Gottschaldt (Heinrich-Braun-Klinikum Zwickau) berichtete über den besonderen Fall einer 76-jährigen Patientin mit alterstypischen Vorerkrankungen, die mit den Auswirkungen eines „Fischbisses“ am linken Außenknöchel auf die Intensivstation (ICU) kam. Bei abendlicher Aufnahme präsentierte sich die Patientin wach, kooperativ und hämodynamisch stabil mit geschwollenem und gerötetem Bein. Nach vorheriger dermatologischer Wundrevision, Biopsie und kalkulierter Breitspektrum-Antibiotikatherapie entstand klinisch der Verdacht auf eine nekrotisierende Fasziitis¹ nach einer Verletzung und Meerwasserkontakt im Türkeiurlaub – ein chirurgischer Notfall! Denn trotz lediglich moderat erhöhter Entzündungsparameter zeigten sich rasch progrediente Weichteilbefunde mit Hautnekrosen, Krepitation und Gefühllosigkeit an der Außenseite des Unterschenkels bis zum lateralen Fuß. Basierend auf dem klinischen Eindruck und einem erniedrigten Immunglobulinspiegel substituierte der Intensivmediziner IgGAM.

Gottschaldt ergänzte, dass Sepsisleitlinien^{2, 3} den Einsatz von Immunglobulinen trotz bestehender Hinweise auf Wirksamkeit und einen möglichen Einfluss auf die Letalität lediglich mit einer schwachen Empfehlung ablehnen. Diese Zurückhaltung basiert auf heterogener Evidenz, überwiegend retrospektiven Studien und Fallberichten sowie einem relevanten Publikationsbias. Eine Expertenmeinung von Nierhaus und Kollegen4 benennen jedoch definierte Subgruppen (Hyperinflammation, Immunsuppression) mit potenziellem Nutzen für die adjuvante i.v. Gabe von IgGAM und diskutieren pathophysiologische Wirkmechanismen wie Immunmodulation, Toxinneutralisation und verbesserte Opsonierung.⁴ Demnach sind laut Gottschaldt folgende Einsatzbereiche für die Substitution von Standard-Immunglobulinpräparaten anerkannt:

• Primäre Immundefekte
• sekundäre Immundefekte/Antikörpermangelzustände
• neurologische Autoimmunerkrankungen (Guillain-Barre-Syndrom,
  Myasthenia gravis)
• hämatologische Autoimmunerkrankungen (ITP, Mb Kawasaki)
• dermatologische Autoimmunerkrankungen (Dermatomyositis, Pemphigoid).

Für nekrotisierende Fasziitis werden Immunglobuline in aktuellen CME-Artikeln konsistent als sinnvolle additive Therapieoption diskutiert, wenngleich ohne robuste prospektive Evidenz.^{1, 5}

Am ersten Intensivtag wurde bei der Patientin in Zwickau notfallmäßig ein radikales chirurgisches Débridement durchgeführt. Intraoperativ bestätigte sich eine nekrotisierende Fasziitis Typ II; postoperativ war die Patientin kreislaufinstabil. Aufgrund der Dynamik wurde eine Nierenersatztherapie mit Zytokinadsorber eingeleitet. Unter intensivmedizinischer Therapie stabilisierte sich die Patientin nach operativen Revisionen, Breitspektrum-Antibiotikatherapie, Zytokinelimination und intravenösen Immunglobulinen rasch, mit Absetzen der Katecholamine bis ICU-Tag 3. Ab dem 3. Tag konnte mit der Sedierungsreduktion und dem Aufwachprozess begonnen werden. Die Wundbehandlung konnte ab diesem Zeitpunkt als Vakuumtherapie fortgeführt werden. Die Extubation erfolgte am Tag 4 und die Verlegung auf die Normalstation am ICU-Tag 12. Histologie und Mikrobiologie bestätigten schließlich eine Fasziitis durch Streptococcus pyogenes.

Trotz klinischer Stabilisierung und chirurgischen Sanierungen persistierten jedoch Infektionsbereiche und ausgedehnte Nekroseherde im Weichteil-, Nerven- und Gelenkbereich des Fußes. Da es keine funktionelle Erhaltungsperspektive gab, entschieden sich Patientin und Angehörige nach Aufklärung für eine linksseitige Unterschenkelamputation. Der Eingriff wurde erfolgreich durchgeführt, der weitere Verlauf zeigte deutliche Besserung und die Patientin konnte nach etwa einem Monat Krankenhaus­aufenthalt zur weiteren Rehabilitation entlassen werden.

Perspektiven der Präzisionsmedizin bei Sepsis

Dr. med. Matthias Unterberg (Knappschaftskliniken, Universitätsklinikum Bochum) demonstrierte anhand eines 59-jährigen Patienten mit Zustand nach Chemotherapie bei ZNS-Lymphom (ohne Rezidiv) wie vielleicht eine analytisch-präzisere Therapie gemäß dem visionären „Bochumer Modell“ ansatzweise erfolgen könnte. Der Patient wurde mit Fieber und deutlicher Zustandsminderung aufgenommen. Auf der ICU zeigte sich klinisch ein septischer Schock mit hämodynamischer Instabilität (Noradrenalinpflicht), Tachypnoe, Vigilanzminderung, Mottling und Petechien bei Panzytopenie. Trotz leitliniengerechter Initialtherapie (O₂, Volumengabe, frühzeitige kalkulierte Antibiotikagabe, hämodynamisches Monitoring) persistierte eine Laktatazidose. Die Bildgebung blieb ohne eindeutige Identifikation eines Infektionsfokus, der Urin wies jedoch klare Zeichen eines urologischen Fokus auf; eine Bakteriämie mit Escherichia coli wurde bestätigt. Laborchemisch zeigten sich hohe Entzündungsparameter, Nierenfunktionsverschlechterung und ein SOFA-Scorei von 11.

Bochumer Modell – ein visionäres Konzept

Unterberg stellte mit dem Bochumer Modell ein systembiologisches Konzept zur individualisierten Sepsistherapie vor, das auf einem virtuellen Datenzwilling des Patienten beruht. Ziel ist es, Krankheitsverlauf, Prognose und Therapieeffekte durch die Integration klinischer Phänotypen mit septischen und biologischen Phäno- und Endotypen (Transkriptomik, Genomik, Proteomik) besser vorherzusagen. Dieses Ziel erfordert eine enge Zusammenarbeit der in Bochum gebündelten Forschungssektoren.

In einer KIii-gestützten Analyse von fast 400 Sepsispatienten wurden nach klinischen Parametern drei Cluster (A–C) mit deutlich unterschiedlicher Letalität identifiziert, die mit SOFA-Score, Infektionsfokus und Organdysfunktion korrelieren (Tab. 1). Im Cluster C sind Transaminasen und sowohl proinflammatorisches Interleukin 6 (IL-6) als auch antiinflammatorisches IL-10 zu Beginn der Sepsis stark erhöht, in den Clustern A und B lediglich IL-6. Im Infektionsverlauf sind dynamische Wechsel zwischen den Clustern möglich. Die Erweiterung um Zytokin- und Proteomanalysen belegte insbesondere im Hochrisiko-Cluster C eine frühe, gleichzeitige pro- und antiinflammatorische Dysregulation sowie eine hohe Dynamik im Plasmaproteom, die mit schlechter Prognose assoziiert ist. Unterberg belegte exemplarisch, dass der Verlauf des IgM-Spiegels nach den Bochumer Daten signifikant mit der Überlebenswahrscheinlichkeit assoziiert ist.

Netzwerkbasierte Analysen identifizierten neben Immun- und Entzündungswegen auch Gerinnungs-, Komplement- und metabolische Signal­wege als prognoserelevant.⁶ Daraus ließen sich differenziertere immunme­tabolische Endotypen ableiten, die sich durch glykolytische, interme­diäre oder mitochondriale Aktivierungsmuster unterscheiden. Dieses mehr­stufige Modell könnte nach Unterbergs Einschätzung vielleicht die Grundlage für eine zukünftig präzisere, endotypbasierte Sepsistherapie bilden. Anhand des vorgestellten Patienten wurde das Bochumer Modell klinisch angewen­det. Das Aufnahmelabor mit Panzytopenie, hohem Ferritin und niedrigen Immunglobulinen wies auf eine exzessive Aktivie­rung des angeborenen Immunsystems hin und ordnete den Patien­ten dem Hochrisiko-Cluster C zu. Daraus ergaben sich individua­lisierte Therapieansätze zur Modulation der Hyperinflammation, darunter Steroide, frühzeitige Gabe von IgGAM⁷ sowie Nierenersatztherapie mit Zytokinad­sorp­tion, was mit einem raschen Abfall von IL-6 assoziiert war.

Die Clusterzuordnung lenkte bei dem Patienten zudem den Fokus auf Koagulopathien: Trotz initial lediglich diskreter Laborveränderungen entwickelte der Patient im Verlauf eine fulminante DICⁱⁱⁱ, was retrospektiv die potenzielle Stärke einer frühzeitigen, KI-gestützten Risikowarnung unterstreiche, so Unterberg. Parallel gab der Laktatverlauf Hinweise auf eine ausgeprägte anaerobe Glykolyse im Sinne eines hypoxisch-glykolytischen Immunmetabolismus. Der Fall verdeutlicht sowohl das Potenzial als auch die aktuellen Grenzen endotypbasierter, präziser Sepsistherapie: Trotz Überleben der Intensivphase kam es bei dem Patienten infolge der DIC zu ischämischen Hirnschäden, bedauerte Unterberg.

Fulminanter septischer Schock – Indikation für IgGAM?

Dr. med. Axel Nierhaus (Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, UKE) präsentierte drei Sepsisfälle, um exemplarisch immunmodulatorische Behandlungen am UKE zu veranschaulichen: Ein 64-jähriger Mann mit schwerer COPD und wegen adultem Still-Syndrom unter immu­suppressiver Vortherapie wurde mit Fieber und respiratorischer Insuffizienz sowie Hypo­tonie und Tachykardie eingeliefert. Laborchemisch fanden sich ausgeprägte Entzündungszeichen, schwere Zytopenien, Laktatazidose sowie ein deutlich erniedrigter IgM-Spiegel, vereinbar mit einem septischen Schock. Auffällig war eine massive Hyperferritinämie (~58.000 µg/L) mit begleitender Hypofibrinogenämie, Hypertriglyzeridämie und Transaminasenerhöhung. Die Bildgebung belegte eine ausgeprägte Hepatospleno­megalie. In dieser Konstellation ergab sich der hochgradige Verdacht auf ein Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) bzw. eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), da die Konstellation 5 HLH-Kriterien erfüllte und zudem eine sehr hohe Ferritinkonzentration vorlag.

Bei schwerer ambulant erworbener Pneumonie unter Immunsuppression wurde initial eine kalkulierte antibiotische Therapie mit Piperacillin/Tazobactam und Azithromycin begonnen. Zusätzlich erhielt der Patient eine immunmodulatorische Therapie mit IgGAM, worunter sich der IgM-Spiegel normalisierte und das Ferritin rasch abfiel. Der Fall unterstreicht die diagnostische Herausforderung der HLH bei Intensivpatienten und die Notwendigkeit einer kombinierten antiinfektiven und immunmodulatorischen Therapie, so Nierhaus.

Immunglobuline bei Meningokokkensepsis

Nierhaus berichtete über den fulminanten Verlauf bei einer 23-jährigen Patientin mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) unter Eculizumab-Therapie, die mit septischem Schock und Multiorganversagen hospitalisiert wurde. Trotz erfolgter Meningokokken-Impfungen entwickelte sie eine invasive Meningokokken-Infektion (Neisseria meningitidis Serogruppe B) mit schwerer Hyperinflammation, DIC, akutem Nieren- und Lungen­versa­gen sowie ausgeprägter Hypotonie. Initiale neurologische Diag­nostik blieb unauffällig, während Laborbefunde eine massive inflammatorische Reaktion mit Leukopenie, Thrombozytopenie und deutlich erniedrigtem IgM-Spiegel zeigten.

Neben leitliniengerechter antiinfektiver und intensivmedizinischer Therapie kamen bei extrem erhöhten IL-6-Werten eine Zytokinadsorption im Rahmen der Nierenersatztherapie sowie eine IgGAM-Substitution zum Einsatz. Im Verlauf stabilisierten sich Organfunktionen, und nach längerer intensivmedizinischer Behandlung und Rehabilitation konnte die junge Frau sechs Monate später in ihren Beruf zurückkehren. Der Fall verdeut­licht das hohe Infektionsrisiko von PNH-Patienten unter Komplementinhibition und den potenziellen Nutzen adjuvanter immunmodulatorischer Therapiestrategien bei schwerem septischem Schock.

Nierhaus berichtete außerdem über einen Sepsisfall infolge einer Infektion mit Capnocytophaga canimorsus nach einer Bagatellverletzung durch ein Haustier; nachzulesen bei Braunsteiner et al. 2023.⁸ Auch hier lagen initial massiv erniedrigte IgM-Spiegel vor.

Best-Practice-Anwendung von Immunglobulinen

Wie Nierhaus berichtete, wirken IgA- und IgM-angereicherte Immunglobuline (IgGAM) über vielfältige Interaktionsmechanismen auf das angeborene und adaptive Immunsystem. Vor allem spielt der IgM-Anteil darüber hinaus auch eine zentrale Funktion in der Regulation der Inflammation, Gerinnung und Autoantiköperbildung.⁹ Er verwies auf eine Übersichts­arbeit⁴, die anhand von Empirie und Expertenmeinung zwei klinische Populationen identifiziert, die am meisten von einer Therapie mit IgGAM profitieren können:

1. Sepsis-Patienten mit Hyperinflammation:

• Charakterisiert durch akuten Beginn, extrem hohe IL-6-Werte, Multiorganversagen, septischen Schock und stark erhöhte Biomarker wie PCT und CRP.
• Monitoring von inflammatorischen Biomarkern (IL-6, PCT, CRP) sowie Differentialblutbild und IgM.
• Nierhaus‘ Dosierungsvorschlag: Frühzeitiger (≤ 24h), initialer Bolus von 50ml/h über 6 Std., gefolgt von einer Erhaltungsrate mit 15ml/h über 3 Tage (Gesamtdosis ≥ 0,9g/kg).

2. Immunsupprimierte Langzeitpatienten auf ICU:

• Oft betroffen von nosokomialen Infektionen, Virusreaktivierungen und eingeschränkter Immunantwort (PICSiv).
• Monitoring: IgM, virale PCR, Lymphozyten und CRP.
• Nierhaus‘ Dosierungsvorschlag: Konservative kontinuierliche Infusion (Gesamtdosis ≥ 0,72g/kg) über mindestens 72 Stunden, ohne initialen Bolus.

Da IgM ein „Verbrauchsimmunglobulin“ ist, erscheint laut Nierhaus eine Substitution vor allem bei nachgewiesenem IgM-Mangel sinnvoll.⁹ Voraussetzung und essenzieller Bestandteil der Therapie ist die regelmäßige Messung der IgM-Spiegel zur Indikationsstellung und Therapiekontrolle.¹⁰ Es scheint laut Nierhaus der frühe Start der Behandlung bei Hyperinflammation entscheidender zu sein als bei Immunsuppression.

Fazit

Bei septischen Patienten ist eine frühzeitige Reevaluation auf der Intensiv­station essenziell, da Sepsis ein komplexes heterogenes, immunologisches Syndrom darstellt. Neben Standardparametern sind seriell gemessene immunologische Marker wie Differentialblutbild, Inflammations- und Infektionsmarker sowie der IgM-Spiegel entscheidend zur Beurteilung der indi­viduellen Immunlage. Kombinationen aus Lymphopenie, Organ­beteili­gung und Gerinnungsaktivierung weisen auf eine relevante Immundysregulation hin. Trotz heterogener Evidenz können intravenöse Immun­globu­line
(z. B. IgGAM, Pentaglobin^®) bei ausgewählten Patienten mit IgM-Mangel eine potenziell wirksame Therapieoption darstellen. Relativ kurzfristig erscheint laut Dr. Unterberg, Bochum, die Implementierung KI-basierter Decision-Support-Systeme möglich, deren potenzielle Stärke in der früh­zei­ti­gen Identifikation klinischer Risiken und der Unterstützung einer endotyp­basierten, präziseren Sepsistherapie liegen könnte.

(mk)

Quelle:
Symposium „Sepsis Präzisionsmedizin in Aktion“ anlässlich des DIVI25, Hamburg, 04.12.2025. Sponsor: Biotest AG.