CMV- und AMR-Management nach thorakaler Transplantation

Das Cytomegalievirus (CMV), auch bekannt als humanes Herpesvirus-5 (HHV-5), ist ein doppelsträngiges, behülltes DNA-Virus aus der Familie der Herpesviridae, das schon in den 1970er Jahren als „Troll der Transplantation“ bezeichnet wurde.² Auch heutzutage stellt eine CMV-Infektion für Transplantierte ein erhöhtes Risiko für Komplikationen, Transplantatverlust, Morbidität und Mortalität dar − trotz Fortschritten in der immunologischen Diagnostik, den versierteren Ansätzen bei der Prävention und Behandlung sowie der gezielteren Anwendung von Immunsuppressiva.¹ Da es keinen Goldstandard für die Prophylaxe und Therapie von CMV-Infektionen gibt, variiert das CMV-Management zwischen den Transplantationszentren erheblich.³

Die Referenten Prof. Dr. Udo Boeken, Klinik für Herzchirurgie des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD), und PD Dr. Peter Jaksch von der Medizinischen Universität Wien, betonten, dass es wichtig sei, zwischen einer CMV-Infektion und -Erkrankung streng zu unterscheiden. Eine Infektion stellt jede Form des Nachweises einer serologischen CMV-Virämie (meist mittels PCR-Test), unabhängig vom Auftreten von klinischen Symptomen dar, wobei die Definitionen und diagnostischen PCR-Schwellenwerte oftmals zwischen den einzelnen Kliniken voneinander abweichen. Als CMV-Erkrankung gelten jegliche Formen des symptomatischen Verlaufs einer Infektion, wobei zwischen viralem Syndrom und Organinvasiver Erkrankung zu differenzieren ist. Das Risiko für eine Infektion bzw. schwere Verläufe von CMV ist unter anderem abhängig vom CMV-Serostatus des Organspenders (D) sowie -empfängers (R) (Tab. 1). Das höchste Risiko liegt vor, wenn ein CMV-naiver Empfänger ein Organ eines CMV-seropositiven Spenders erhält (D+/R-).¹

CMV-Management nach Herztransplantation

In seiner Präsentation stellte Prof. Udo Boeken die Ergebnisse einer retrospektiven Auswertung unter 176 Patienten nach Herztransplantation (HTx) bzgl. des CMV-assoziierten Outcomes vor.³ Dabei gab er detaillierte Einblicke in seine Strategie zur CMV-Prophylaxe und -Behandlung nach HTx. Neben dem konventionellen CMV-Management mit Virostatika, erhalten HTx-Patienten am UKD in bestimmten Situationen zusätzlich intravenöses CMV-Hyperimmunglobulin (CMVIG). Die Daten über die ergänzende Behandlung mit CMVIG nach thorakaler Organtransplantation seien zwar begrenzt, aber ermutigend, so Boeken. Aufgrund des Mangels an kontrollierten Studien müsse nach klinischen Erfahrungen abgewogen werden, wie sinnvoll eine Unterstützung des Virostatikums mit CMVIG ist. Wie Boeken darstellte, wird der Einsatz von CMVIG, neben der Anwendung im Rahmen der CMV-Prophylaxe, insbesondere in folgenden klinischen Situationen diskutiert:⁴

• Schwere klinische CMV-Manifestation
• Positive CMV-Biopsie in Endorganen
• Symptomatische Infektionen mit ansteigender Viruslast
• Schwere Leukopenie
• Rezidivierende CMV-Infektionen
• Unverträglichkeiten von Virostatika
• Relevante Hypogammaglobulinämie.

Zentrumspezifisches CMV-Management nach Herztransplantation

Boeken berichtete, dass das engmaschige Monitoring von CMV durch serologische PCR-Testung einen Eckpfeiler des Düsseldorfer CMV Managements darstellt. Während des primären Krankenhausaufenthalts nach HTx, werden die Patienten zweimal wöchentlich auf CMV getestet. Das Monitoring reduziert sich auf eine wöchentliche Mes sung im ersten Vierteljahr bis auf ein dreimonatiges Messintervall nach einem Jahr. Zur Prophylaxe von CMV-Infektionen erhalten alle HTx Patienten, außer bei geringem CMV-Risiko (D-/R-), für 90 Tage ein Virostatikum in nierenadaptierter Dosis (Ganciclovir 5mg/kg BW* i.v., bzw. 900mg Valganciclovir* p.o.). Auf eine längere virostatische Prophylaxe wird aufgrund der assoziierten Nebenwirkungen (insbesondere Leukopenien) in der Regel verzichtet.

Ein weiterer wichtiger Bestandteil der CMV-Strategie am UKD stellt die zusätzliche Gabe von CMVIG (Cytotect CP^® Biotest) dar. Boeken stellte dar, dass Patienten in folgenden klinischen Situationen eine CMV-Prophylaxe mit CMVIG (1ml/kg BW 1x tägl. für 3 Tage, bei D+/R- zudem an Tag 7, 14, 21) erhalten:

• Hohes CMV-Risiko (D+/R- Serokonstellation)
• Niedrige Kreatinin Clearance präoperativ (< 25 ml/min)
• Leukopenie (< 2,5 x 109/l) – unter Pausierung des Virostatikums
• Nach Therapie mit Antithymozytenglobulin (ATG).

Auch bei der Therapie von CMV-Infektionen bzw. -Erkrankungen wird CMVIG ergänzend zu (Val)Ganciclovir eingesetzt. Maßgeblich für die Häufigkeit der CMVIG-Gabe ist dabei die gemessene CMV-Viruslast. Sobald eine Viruslast von >1.000 CMV-Kopien/ml festgestellt wird, erhalten Patienten so lange einen 3-tägigen Behandlungszyklus mit CMVIG, zusätzlich zur virostatischen Therapie, bis ein Abfallen der CMV-Viruslast unter 1.000 Kopien/ml erreicht wird (Abb. 1). „Zum Glück haben wir Infektionen bisher so nach maximal 2 Durchläufen stets wieder in den Griff bekommen“, berichtete Boeken.

Outcome unter dem Düsseldorfer CMV-Management

Unter den retrospektiv ausgewerteten 176 Patienten (D+/R-: n = 32; D+/R+: n = 58; D-/R+: n = 51; D-/R-: n = 35), die sich am UKD zwischen 2010 und 2020 einer HTx unterzogen haben, trat mit dem vorgestellten CMV-Präventionsregime keine CMV-Virämie in der CMV-Hochrisikogruppe (D+/R-) während des primären Krankenhaus aufenthalts nach Transplantation auf. Eine Abwesenheit von CMV-Infektionen in diesem Zeitraum wurde ansonsten nur in der Gruppe der Patienten mit niedrigem Risiko (D-/R-) beobachtet.5 Im ersten Jahr entwickelten 31,6% der D+/R- Patienten eine CMV-DNAämie (D+/R+: 11,1%, D-/R+: 21,9%, D-/R-: 3,4%; P = 0,03). Jedoch litten nur zwei dieser Patienten im ersten Jahr nach Transplantation an einer CMV-Erkrankung, mit Diarrhöen als einzigem Symptom.

▶ Boekens Fazit

Zwischen den vier Gruppen mit verschiedener CMV-Serokonstellation gab es keine signifikanten Unterschiede im postoperativen Überleben. Auch jegliche Art von postoperativer Morbidität, insbesondere primäre Transplantatdysfunktion und AMR, fiel unter dem CMV-Therapieprotokoll vergleichbar aus. Die Daten geben somit Anlass auch eine verlängerte CMVIG-Prophylaxe innerhalb der ersten Monate nach HTx zu diskutieren.

Situation nach Lungentransplantation

Eine Lungentransplantation (LuTx) erfordert aufgrund des höheren Risikos einer Abstoßung, im Vergleich zu anderen soliden Organtrans plantationen (SOT), die aggressivste Immunsuppression. Daher haben LuTx Patienten das höchste Risiko für eine CMV-Primär infektion oder -Reaktivierung, erklärte PD Dr. Peter Jaksch, in Wien zuständig für die internistische Betreuung des LuTx-Programms. So trete ohne CMVProphylaxe nach LuTx eine sehr hohe CMV-Reaktivierungsrate von über 75% auf. Sobald die CMV-Infektion etabliert ist, geschehe eine hochdynamische Virus-Replikation mit einem schnellen Anstieg der Viruslast und könne zu einer gravierenden Organinvasiven Erkrankung führen, erläuterte Jaksch.

Ergebnisse einer Studie zur CMV-Prophylaxe in Toronto

In einer aktuellen retrospektiven Studie des weltgrößten LuTx-Zentrums in Toronto, die Jaksch vorstellte, wurden bei der CMV-Hoch risiko kohorte (D+/R-; n = 241) die Auswirkungen der Verlängerung der CMV-Prophylaxe von 6 auf 9 Monate nach LuTx untersucht.5 Alle Patienten erhielten lediglich (Val)Ganciclovir zur CMV-Prophy laxe. Zudem wurde keine Induktionstherapie durchgeführt.

Die 9-monatige CMV-Prophylaxe verzögerte gegenüber der kürzeren Prävention den Beginn der CMV-Infektion nach LuTx (median 295 vs. 353 Tage), reduzierte aber die Inzidenz der CMV-Infektion nicht signifikant (64% vs. 65%).⁶ Als Infektion wurde eine CMV-Viruslast von 137 IU/ml via PCR gewertet. Die verlängerte Prophylaxe senkte die Inzidenz der CMV-Erkrankung von 50% in der 6Monats-Gruppe auf 42%.⁶

Die Rate der Biopsie-gesicherten akuten zellulären Abstoßung (ACR) betrug 59% in der 6-Monats-Prophylaxe-Gruppe im Vergleich zu 51% in der erweiterten ProphylaxeGruppe6, welche Jaksch als relativ hoch bewertet. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Rate der chronischen Allograft-Dys funktion (CLAD) zwischen den Gruppen. Die CLAD-Inzidenz betrug im Vergleich von 6- zur 9-Monats-Prophylaxe 11% vs. 10% nach einem Jahr und 32% vs. 19% nach 3 Jahren.⁶ Es gab außerdem keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben.

CMV-Management in Wien

Jaksch präsentierte im Vergleich dazu eine retrospektive Auswertung der letzten 10 Jahre des Wiener LuTx-Programms. Von den 1.084 durch geführten Transplantationen entfielen 20% auf die CMV-Hochrisikogruppe (D+/R-). Alle Patienten der CMV-Hochrisikogruppe erhalten in Wien eine CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir für 12 Monate, alle an deren Patienten über 3 Monate. Zusätzlich erhalten sämtliche Patienten viermal (Tag 0, 7, 14, 21) CMVIG (Cytotect CP^® Biotest; 1mg/kg BW). Bei fast allen Patienten wird außerdem eine aggressive Induktionstherapie mit Alemtuzumab durchgeführt, wodurch es in der Folge niedrigere Erhaltungsdosen der immunsuppressiven Therapie (Tacrolimus) bedarf. Bei jeder Visite wird die serologische Virusreplikation bestimmt. Im Rahmen jeder Bronchoskopie wird eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit einer BAL-PCR durchgeführt. Eine CMV-Viruslast über 1.000 IU/ml im peripheren Blut, mit oder ohne Symptomatik, wird als eine CMV-Infektion gewertet.

Von den Transplantierten der CMV-Hochrisikogruppe trat bei rund 32% eine CMV-Infektion (D+/R+: 29%, D-/R+: 17%, D-/R-: 7%; P < 0,005) auf. Eine CMV-Erkrankung entwickelten im Beobachtungszeitraum insgesamt lediglich 29 aller LuTx-Patienten, darunter 12 Patienten aus der Hochrisikogruppe (n = 217). Das entspricht in der D+/R–Gruppe einer Inzidenz von 6,9% und ist im Vergleich zu den Daten aus Toronto mit Inzidenzen von 50% bzw. 42% für die CMVErkrankung zunächst ein deutlich positiveres Ergebnis, wie PD Dr. Jaksch betonte, wobei im Vergleich zu den Ergebnissen aus Toronto unterschiedliche Definitionen z. B. hinsichtlich der CMV-Infektion zu berücksichtigen seien.

Mit der Behandlungsstrategie werden in den ersten 5 Jahren geringe Raten an ACR von unter 5% erzielt.⁷ Überdies fällt in 3 und 5 Jahren auch die Inzidenz an CLAD mit unter 22 % bzw. 30 % relativ moderat Die Gesamtüberlebensraten nach 3 und 5 Jahren betrugen 79% bzw. 74 %.⁷

Mögliche Ursachen für gutes Outcome

Jaksch benannte drei Faktoren als mögliche Gründe für die positiven Wiener Daten:

1. Durch eine aggressive Induktionstherapie (Alemtuzumab) mit niedrigen Erhaltungsdosen in der immunsuppressiven Therapie treten potenziell in den ersten 2 Jahren nach LuTx seltener Infektionen sowie CLAD auf.
2. Prävention mit CMV-Immunglobulin: Alle Patienten erhalten über 4 Wochen eine Prophylaxe mit CMVIG (4 Gaben: Tag 0, 7, 14, 21), welches zu den geringen Raten an CMV-Infektionen und -Erkrankungen beitragen könnte.

Wie Jaksch erläuterte, gebe es zwar dazu keine kontrollierte Studie, jedoch mehrere Publikationen, die den Nutzen von CMVIG sowohl zur Prophylaxe als auch zur Therapie von CMV-Erkrankungen bestätigen.⁸ Jaksch fasste zusammen, dass eine additive Behandlung mit CMVIG

• aufgrund der antiinflammatorischen Aktivität immunologische Transplantatschäden zu verhindern und somit das Transplantat- und Patientenüberleben zu verbessern scheint⁹;
• durch Modulation des Immunsystems angeborene und adaptive Immunantworten gegen CMV potenziell verstärkt¹⁰;
• CMV-assoziierte Komplikationen einschließlich Superinfektion und opportunistische Infektionen sowie invasive Mykosen vor;
• die CMV-bedingte Morbidität und Mortalität zu verringern sowie die Inzidenz von Bronchiolitis obliterans (BOS) zu verbessern beugt¹¹ scheint.^{11, 12}
• einen protektiven Effekt gegen die Entwicklung EBV-assoziierter Posttransplantationslymphome (PTLD) zu haben scheint.¹³

3. Immunmonitoring durch TTV-Messung: Mittels Monitoring der Viruslast des Torque-Teno-Virus (TTV) als Biomarker zur Bestim mung der individuellen Immunkompetenz der Patienten nach LuTx, lässt sich die immunsuppressive Therapie so steuern, dass Über- und Unterdosierungen besser vermieden werden können.

CMV-Management – Resümee

CMV stellt nach wie vor ein relevantes und häufiges Risiko für postoperative Komplikationen nach Herz- und Lungentransplantation dar. Um die Inzidenz von CMV-Erkrankung nach Transplantation zu reduzieren und Infektionen zu behandeln kann ein CMV-Hyperimmunglobulin (Cytotect CP^® Biotest Infusionslösung) aus Sicht der Referenten eine sinnvolle Ergänzung zu einem Virostatikum dar stellen.

DSA und AMR nach thorakaler Transplantation

In seiner Präsentation hob Prof. Dr. Gregor Warnecke, Klinik für Herzchirurgie der Universität Heidelberg und Leiter des Transplantationsprogramms, hervor, dass AMR und das Vorhandensein von Donorspezifischen Antikörpern (DSA) zu den größten Problemen nach Transplantation zählen. Die DSAs richten sich vorwiegend gegen HLA (Human Leukocyte Antigen)-Moleküle und können gegenwärtig mittels der Fluoreszenzzytometrie (Luminex-Technologie, Austin/Tx, USA) hoch sensitiv detektiert werden. Jedoch induzieren nicht alle dieser nachgewiesenen DSAs auch eine AMR und Organverlust.¹⁴ Daher ist es der zeit noch nicht möglich, die wirklichen Risikopatienten im Voraus klar zu identifizieren. Zudem können sich DSAs auch nach der Transplantation de novo (dnDSA) in Abhängigkeit von Compliance und Höhe der Immun suppression entwickeln und zu einer AMR führen.

Postoperative DSA-Behandlung mit IgM/A Immunglobulinen

Warnecke erläuterte das AMR-Management nach HTx an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH). Hierbei werden im Rahmen von thorakalen Transplantationen alle Patienten sowohl vor und während der Transplantation, sowie in der Nachsorge auf Anti-HLAAntikörper gescreent. Als Grenzwert für eine DSA-Positivität wird ein mittlerer Fluoreszenzwert (MFI) > 1.000 angenommen. Aufgrund der positiven Erfahrungen mit dem DSA/AMR-Therapiekonzept nach LuTx wird an der MHH seit 2016 auch in der HTx nach demselben Protokoll behandelt, so der Herzchirurg. Das Rückgrat der Behandlung sei dabei stets die ergänzende i.v. Gabe von IgM- und IgA-angereicherten Immunglobulinen (IgGAM; Pentaglobin^®). Neueste wissenschaftliche Publikationen beschreiben die B-Zell-Toleranzinduktion (Verhinderung der DSA-Entstehung) und Gewebs-regenerative Effekte (Wundheilung) als Wirkmechanismus von IgM (Abb. 2).¹⁵ Das Therapieprotokoll sieht eine initiale IgGAM-Infusion mit 2g/kg BW vor, also eine recht hohe Dosis wie Warnecke anmerkte, sowie eine anschließende Gabe alle 4 Wochen für bis zu 6 Monate mit 0,5 g/kg BW. Die genaue Behandlungsstrategie^{16, 17} hängt ab vom Vorliegen von

1. möglicher subklinischer AMR (Vorliegen von DSA ohne weitere Zeichen einer Abstoßung),
2. wahrscheinlicher bzw. definitiver klinischer AMR (mit Graft-Dysfunktion und/oder positiven Biopsie-Ergebnissen),
3. positivem virtuellen Crossmatch zum Transplantationszeitpunkt.

Therapie und Outcome bei verschiedenen Kohorten

Von den 97 Patienten, die sich in Hannover zwischen 10/2016 und 10/2020 einer HTx unterzogen, waren 68 Patienten (70%) serologisch DSA-negativ. Von den anderen 29 Patienten (30%) wiesen 4 Patienten eine subklinische AMR, 11 eine klinisch relevante AMR und 14 ein positives virtuelles Crossmatch als Indikation auf, um sie in das Protokoll mit IgGAM-Infusionen einzuschließen.

▶ Therapie und Ergebnisse bei subklinischer AMR

Bei den 4 Patienten entwickelten sich die DSAs 9 bis 145 Tage nach der HTx. Es wurde eine Monotherapie mit IgGAM durchgeführt, die nach zwei aufeinander folgenden negativen DSA-Kontrollen beendet wurde. Bei allen Patienten verschwanden die DSAs im Verlauf der IgGAMTherapie wieder. Es zeigten sich in den Routine-Histologien auch keine Episoden von Abstoßung. Alle Patienten haben überlebt.

▶ Outcome bei klinischer AMR

11 Patienten, wovon 4 präoperativ mit Herzunterstützungssystem (VAD) versorgt waren, entwickelten im Median von 204 Tagen nach HTx DSAs mit klinisch apparenter AMR. Alle Patienten erhielten eine IgGAM-Infusionen nach Protokoll sowie nach der ersten IgGAM-Gabe einmalig Rituximab (375mg/m² Körperoberfläche). Bei 10 Patienten wurden initial zusätzlich vor der IgGAM-Infusion 3–5 Plasmapherese-Sitzungen durchgeführt. Bei 5 Patienten war zum Zeitpunkt der Diagnose die Hämodynamik schon so stark eingeschränkt, dass sie wegen schwerer Graft-Dysfunktion mit einer veno-arteriellen ECMO versorgt werden mussten.

Es verstarben 5 Patienten (45%) noch im Krankenhaus und bei den 6 Überlebenden verschwanden die DSAs nur bei 3 Patienten in Folge der Therapie.

▶ Positiver virtueller Crossmatch zum Transplantationszeitpunkt

14 Patienten wiesen bereits vor HTx Anti-HLA-Alloantikörper und ein positives virtuelles Crossmatch auf. Potenzielle Auslöser für die Allosensitivierung waren vorangegangene Operationen sowie eine Versorgung mit einem VAD. Da sich präoperative Desensibilisierungsmaßnahmen in der Vergangenheit als wenig wirksam erwiesen, wurde diese Kohorte ebenfalls in das Therapieprotokoll aufgenommen.¹⁸

Die Patienten erhielten eine Plasmapherese vor und 4 weitere nach HTx. Intraoperativ wurde vor der Graft-Reperfusion als Einmalgabe ein Anti-IL6-Rezeptor-Antikörper (Tocilizumab^® 10mg/kg BW) infundiert. Die IgGAM-Infusionen erfolgten wie beschrieben postoperativ für maximal 6 Monate. In einzelnen Fällen wurde in Abhängigkeit vom Patientenalter nach der ersten IgGAM-Infusion ebenfalls Rituximab (375mg/m²) verabreicht. Da Rituximab u. a. bei älteren Patienten Leukopenien verursachen kann, könne in solchen Fällen eine Monotherapie mit IgGAM in Erwägung gezogen werden, so Warnecke.

Mit der beschriebenen Strategie konnten die DSAs bei 8 von 14 Patienten vollständig eliminiert werden. Lediglich ein Patient verstarb im Krankenhaus aufgrund einer Sepsis. Das Überleben der Patienten dieser Kohorte war insgesamt vergleichbar mit den HTx-Patienten, die DSA-negativ waren. Es ergab sich für diese protokollgemäß behandelte Patientengruppe im Vergleich zu DSA-freien Patienten auch kein Unterschied bzgl. anderer Kompli ka tio nen wie CMV-Reaktivierung/-Infektion, dnDSA oder Transplantatvaskulopathie.

AMR-Management – Resümee

Mit einem Therapieprotokoll, das maßgeblich auf der Kombination von IgM- und IgA-angereicherten Immunglobulinen (IGAM) basiert, können bei HTx-Patienten, die an einer früh detektierbaren, noch subklinischen AMR leiden, eine gute DSA-Clearance und damit gute klinische Ergebnisse wie Überleben, Abstoßungsfreiheit etc. erreicht werden. Allerdings haben Herztransplantierte mit klinisch apparenter AMR selbst mit zusätzlicher IgGAM-Behandlung eine schlechte Prognose. Unter perioperativer Desensibilisierung ermöglicht die Behandlung nach dem IgGAM-Protokoll zudem eine Transplantation bei Patienten mit positivem virtuellen Crossmatch. Es konnten insbesondere keine Unterschiede hinsichtlich Outcome im Vergleich zu HTx-Patienten ohne positivem virtuellem Crossmatch beobachtet werden. Der Einsatz von IgGAM zeigte bei HTx außerdem eine sehr niedrige Prävalenz an Nebenwirkungen.

Warneckes Take-Home-Message: „DSAs müssen frühzeitig behandelt werden, um gute klinische Ergebnisse zu erzielen, also bevor sich eine klinisch apparente AMR entwickeln kann.“

(mk)

Quelle:
Satellitensymposium „CMV & AMR im Fokus: Management nach thorakaler Trans plantation“ anlässlich der 30. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG), Stuttgart, 7. Oktober 2021. Sponsor: Biotest AG.